Клинико-иммунологическая характеристика эффективности анти-В-клеточной терапии у больных системной красной волчанкой

• Автор: Цанян, Мария Эдуардовна
• Шифр специальности: 14.01.22
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 190 с. : 20 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2ЛЛ. Общая характеристика исследованных больных
2Л.2. Характеристика больных с поражением различных органов и систем
2.2. Схема проведения терапии ритуксимабом
2.3. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования
2.4. Статистическая обработка результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3Л.Оценка эффективности терапии ритуксимабом у больных СКВ при длительном динамическом наблюдении
3.2. Терапия ритуксимабом у больных с волчаночным нефритом
3.3. Терапия ритуксимабом у больных с поражением кожи и слизистых оболочек
3.4. Терапия ритуксимабом у больных с поражением нервной системы
3.5.Терапия ритуксимабом у больных с гематологическими нарушениями
3.6. Нежелательные реакции и осложнения терапии ритуксимабом
3.7.Влияние терапии ритуксимабом на иммунологические показатели активности СКВ
3.8.Цитокиновый профиль у больных СКВ
3.9.Влияние терапии РТМ на СО20 В-лимфоциты периферической крови
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [2]. СКВ является классическим примером аутоиммунного иммунокомплексного заболевания, характеризующаяся многообразием клинических проявлений, вариантов течения и исходов [4,9].
В сыворотке больных СКВ идентифицированы более 100 различных аутоантител [89,241]. Специфическим диагностическим и прогностическим маркером являются антитела (АТ) к двухспиральной ДНК (а-дсДНК), которые выявляются за несколько лет до проявления первых клинических признаков СКВ [32,118,132,201] и часто ассоциируются с волчаночным нефритом (ВН) [64,191,238]. Несмотря на то, что выявление а-дсДНК считается «золотым стандартом» диагностики СКВ, продолжается поиск новых, более специфичных и чувствительных маркеров как самого заболевания, так и развития органных поражений.
Были проведены многочисленные исследования, направленные на определение других аутоантител, которые могли бы предсказать развитие ВН. Показано, что у группы пациентов с ВН и низким уровнем а-дсДНК АТ к нуклеосомам были более чувствительными маркерами активности СКВ, чем а-дсДНК [26,43]. МаПо N. и соавт. предположили, что а-С1ц являются специфическими маркерами ранней диагностики ВН [171].
Клинические проявления СКВ разнообразны, течение характеризуется наличием ремиссий и обострений заболевания. В основном наблюдается у женщин детородного возраста [74]. За последние десятилетия выживаемость больных СКВ значительно увеличилась, если в начале 1950г. 5-и летняя выживаемость при СКВ составляла менее 50%, то за прошлое десятилетие
увеличилась до 90%, 20-и летняя - до 80% [177,52,80,113]. Основными причинами летального исхода больных СКВ являются инфекции и высокая активность СКВ [188].
Применение стандартной терапии СКВ (глюкокортикоиды (ГК), цитостатики) весьма успешно приводит к уменьшению частоты обострений заболевания, но данная терапия часто ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, снижением минеральной плотности костной ткани, ранним развитием асептических некрозов и недостаточности гонад [83]. В исследовании Zonana-Nacach и соавт. [326] выявлено, что кумулятивная доза ГК ассоциируется с развитием остеопоротических переломов, поражением коронарных сосудов и развитием катаракты. Авторы установили, что применение высоких доз ГК в течение 2мес ассоциируется с повышением риска развития аваскулярных некрозов. Отметим так же, что стандартная терапия не всегда бывает эффективной, и частые рецидивы заболевания приводят к необратимому повреждению органов [44,141,270].
В последние годы разработан новый генно-инженерный биологический препарат Ритуксимаб (РТМ). РТМ представляет собой химерные моноклональные АТ, которые связываются с поверхностной молекулой CD20 на В-клетках. Отметим, что CD20 молекула присутствует на всех стадиях созревания В-клеток, за исключением ранних предшественников В-клеток и плазматических клеток [81].
В ряде проводимых исследований на фоне терапии РТМ отмечено улучшение как клинической, так и лабораторной активности СКВ [158,202]. В большинстве из них, в том числе и в 2-х рандомизированных контролируемых исследованиях (РКП), показано влияние терапии РТМ на иммунологические показатели активности СКВ (отмечено снижение концентраций а-дсДНК и увеличение концентраций компонентов комплемента)[180,228,304].
Несмотря на многочисленные данные применения РТМ у больных СКВ, в литературе мало данных о длительном динамическом наблюдении больных

Клинико-лабораторные проявления заболевания на момент включения в исследование
Наиболее распространенными клиническими проявлениями СКВ были нефрит (62%), кожный синдром (33%). Поражения центральной и периферической нервной системы встречались у 22,7% больных. Основными проявлениями патологии опорно-двигательного аппарата были артралгии/артриты (12,4%) и миозит (4,1%). Изъявления слизистых оболочек рта и носа встречались в 23,7% случаях. Клинические проявления полисерозита, подтвержденные инструментальными исследованиями, наблюдались у 18,6% в виде плеврита и 23,7% в виде перикардита. Повышение температуры тела выше 38°С, не связанная с интеркуррентной инфекцией, наблюдалось у 10 больных: 4 больных с поражением ЦНС (из них у 2 больных поражение ЦНС сочеталось с активным ВН), 5 больных с генерализованным васкулитом (из них у 3 больных наблюдался активный ВН) и одна больная с ВН, поражением кожи, слизистых и лейкопенией. Поражение легких встречалось у 8 больных (7,2%): у 6-и проявлялось двусторонними диффузно-интерстициальными изменениями легких (ДЛИЛ) со снижением диффузионной способности средней и тяжелой степени, у одной из которых выявлялась также легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), у одной больной - в виде тяжелого волчаночного альвеолита, у одной - ЛАГ без изменений в легких (таблица 5).
Таблица 5 - Основные клинические проявления СКВ до начала терапии РТМ
(п=97)
Симптомы Количество
больных
N %
Поражение почек
Нейролюпус 22 22
Васкулит 20 20
Поражение кожи
Поражение слизистых 23 23
Артриты 12 12
Миозит 4 4
Аллопеция 23 23