Дифференцированная терапия хронического лимфолейкоза

• Автор: Никитин, Евгений Александрович
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 212 с. : 10 ил.

Оглавление
Раздел

1 Список сокращений Введение

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Цель и задачи исследования

1.3 1.4 Научная новизна исследования Научно-практическая ценность

1.5 Положения, выносимые на защиту

1.6 2 2.1 С Объем и структура диссертации бзор литературы Введение

2.2 Развитие терапии хронического лимфолейкоза

2.2.1 Монотерапия

! 2.2.2 Комбинированная терапия

2.2.3 2.2.4 Иммунохимиотерапия Заключение
' 2.3 ' Определение минимальной остаточной болезни при ' хроническом лимфолейкозе: методы, принципы и значение
2.3.1 Методы определения минимальной остаточной болезни - молекулярная оценка МОБ - аллель-специфичная ПЦР - проточная цитофлуориметрия
2.3.2 Роль эрадикации минимальной остаточной болезни при ХЛЛ: результаты клинических исследований
2.3.3 Заключение
2.4 Анализ свободных легких цепей: характеристика методики и значение
2.5 Лечение пожилых пациентов с ХЛЛ
2.5.1 Введение
2.5.2 Терапия первой линии у пожилых пациентов
2.5.3 і Терапия рецидивов ХЛЛ у пожилых пациентов
2.5.4 " Заключение
2.6 Анализ сопутствующих заболеваний
2.6.1 2.6.2 Введение Изменения фармакокинетики и фармакодинамики
2.6.3 Переносимость химиотерапии пожилыми пациентами 45 !
2.6.4 Значение индексов коморбидности в онкологии
2.6.4.1 I Индекс коморбидности М. СЬаНвоп

2.6.4.2 2.6.4.3 і Кумулятивный индекс коморбидности ! Индекс сопутствующих болезней
2.6.4.4 1 Индекс КарІап-РеіпБІеіп
2.6.5 П аци Комплексная гериатрическая оценка
2.6.6 3 Заключение енты и методы исследования
3.1 3.2 3.2.1 .. Ха По крі оактеристика больных казания к началу терапии, определение форм и стадий, ітерии эффективности и токсичности Полная ремиссия
3.2.2 3.2.3 Полная ремиссия с неполным восстановлением костного мозга/полная цитопеническая ремиссия Нодулярная частичная ремиссия
; 3.2.4 1 . ! 1 Частичная ремиссия 59 !
3.2.5 3.2.6 Прогрессия Стабилизация опухоли 60 61 '
3.2.7 Фаза наблюдения и временные показатели эффективности 62 і
г3.2.8 : 3.3 І 3.3.1 | Оценка токсичности Сопроводительная терапия и модификация доз Сопроводительная терапия 63 ; 64
3.3.2 Модификация доз
3.4 3.4.1 Ис следования, проводившиеся в рамках протоколов Иммунофенотипирование для первичной диагностики 67 67
1 1 і 3.4.2 ! і Определение минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии
3.4.3 3.4.4 3.4.5 Определение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов Определение минимальной остаточной болезни с помощью аллель-специфичной ПЦР Определение свободных легких цепей
3.5 ; Статистический анализ
3.6 і 4 1 Этический комитет Результаты
1 4.1. і Введение. Распределение пациентов на терапевтические группы 74 I I
4,. 4.2.1 4.2.2 , Оценка минимальной остаточной болезни 1 | 1 Сравнение двух методов - аллель-специфичной ПЦР ! 5 и 4-цветной проточной цитофлуориметрии : | Оценка результатов ПЦР-РВ
4.2.3 4.2.4 ' 1 Определение специфичности и чувствительности оценки ; 1 минимальной остаточной болезни методом ПЦР-РВ при помощи АБО-праймеров к генам 1дН ; | Сравнение результатов проточной цитофлуориметрии
4.2.5 4.2.6 и ПЦР-РВ Оценка минимальной остаточной болезни методом 4-цветной проточной цитофлуориметрии Обсуждение полученных результатов 84 """88'
4.2.7 Выводы
4.Э і Режим БСИ у пациентов моложе 69 лет с хорошим соматическим статусом: эффективность, токсичность, прогностические маркеры и возможность сокращения числа циклов у больных с полным ранним ответом
1 4.3.1 Скрининг и порядок обследования больных
і 4.3.2 Критерии включения и исключения
4.3.3 Перечень исследований, проводившихся в рамках протокола
4.3.4 Характеристика больных
4.3.5 Терапия
4.3.6 Результаты
4.3.6.1 Характеристика ответа на терапию
! 4.3.6.2 Характеристика осложнений
І 4.3.6.3 Анализ выживаемости 109 !
4.3.7 ! Сокращение числа циклов в зависимости от статуса минимальной остаточной болезни
4.3.8 Обсуждение
4.3.9 і Выводы 119 !
і 4.4 Анализ свободных легких цепей в сыворотке
4.4.1 Характеристика больных
І 4.4.2 Свободные легкие цепи и белок Бенс-Джонса
і ' 4.4.3 І Корреляция избыточной продукции моноклональных легких цепей с другими маркерами неблагоприятного прогноза ХЛЛ
і 4.4.4 Анализ выживаемости 124 :
і 4.4.5 І 4.4.6 4.4.7 Прогностическая модель, основанная на хромосомных нарушениях и данных иммунохимического анализа Обсуждение Выводы 126 1з6;
1 4.5 Сравнительное рандомизированное исследование режимов РСЯ-ІЛе и СІЬИ у пожилых пациентов с ХЛЛ ! і
4.5.1 Обоснование протокола 135 I
4.5.2 ! Критерии включения и исключения
4.5.3 | Перечень исследований, проводившихся при исходной, промежуточной и финальной оценке
4.5.4 і Терапия и модификация доз
4.5.5 і Результаты
4.5.5.1 I і Характеристика больных

102]. В одной из классических работ Н. Эобпег и соавт. Показали, что делеция 11 я имеет меньшее прогностическое значение у пациентов старше 55 лет [103].
2.5.2. Терапия первой линии у пожилых пациентов
Полвека хлорамбуцил оставался золотым стандартом лечения ХЛЛ. После появления флударабина в 80-е годы прошлого столетия впервые стало возможно добиваться ремиссий такого уровня, при которых клетки ХЛЛ не определялись в крови и костном мозге при морфологическом исследовании. Это было убедительно показано в межгрупповом исследовании САЬЭВ, в котором сравнивались хлорамбуцил, флударабин и комбинация хлорамбуцила и флударабина. Комбинация оказалась слишком токсичной, а флударабин превзошел хлорамбуцил по всем показателям эффективности, кроме общей выживаемости [30]. Общая выживаемость больных не изменилась. Отсутствие различий в общей выживаемости разделило гематологический мир в конце 90-х годов на консервативных приверженцев хлорамбуцила и сторонников более эффективного, но и более токсичного флударабина. Первые полагали, что интенсивность терапии ХЛЛ должна увеличиваться по мере нарастания агрессивности болезни. Вторые считали, что в терапии первой линии необходимо использовать наиболее эффективное лечение, поскольку оно позволяет достичь длительных ремиссий и обеспечить пациенту разумное время без болезни и без лечения. Особенно остро этот вопрос дискутировался применительно к пожилым пациентам, где ожидаемая продолжительность жизни невелика, а непосредственная токсичность терапии особенно опасна.
В связи с этим немецкая группа по изучению ХЛЛ провела исследование С1_1_5, в котором хлорамбуцил и флударабин сравнивались в группе больных старше 65 лет [58]. В этом исследовании флударабин также превосходил хлорамбуцил по частоте и длительности ремиссий, но общая выживаемость была хуже в группе флударабина вследствие смертей от инфекций, вторых опухолей и синдрома Рихтера, хотя различия в выживаемости не достигли статистической достоверности. Кроме того, флударабин оказался более токсичен. Миелотоксические осложнения наблюдались чаще и имели большую тяжесть в группе флударабина (все осложнения 79% в группе