Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков группы высокого риска

• Автор: Семенова, Елена Владимировна
• Шифр специальности: 14.01.21
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 191 с. : 49 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Методы исследования и характеристика пациентов

Глава 3. Сравнение режимов кондиционирования и их влияние на результаты после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых
клнток

Глава 4. Осложнения раннего и позднего периодов пациентов после

аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Глава 5. Терапия рецидивов острого лимфобластного лейкоза высокого риска у детей и подростков до и после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Заключение
Выводы
Список сокращений
Список литературы
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) - самое частое злокачественное заболевание у детей, доля которого в структуре онкологической заболеваемости составляет около 25 %. Ежегодно в РФ OJIJI диагностируется более чем у 800 детей в возрасте до 18 лет. Выдающиеся успехи программной химиотерапии OJIJI в США, Европе и России привели к возможности достижения полного излечения у большинства детей с OJIJI, однако 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) варьирует в зависимости от наличия факторов риска течения заболевания от 30 до 92% (Pui СН., 2008; Карачунский А.И., 2011). Эффективность химиотерапии у детей OJIJI группы высокого риска остаётся неудовлетворительной - 5-летняя безрецидивная выживаемость не превышает 31—40% (Pui СН., 2009; Moricke A
2010), что связано с развитием резистентности злокачественного клона клеток к стандартной химиотерапии. Неадекватное лечение пациентов этой группы значимо повышает вероятность рецидивов заболевания (Locatelli F., 2012). Увеличение БРВ у детей с OJIJI высокого риска уже не может быть связано с интенсификацией доз цитостатических препаратов, возможные комбинации которых практически исчерпаны. Для улучшения эффективности лечения таких пациентов необходимо использовать принципиально новые подходы, не имеющие перекрестной резистентности с химиотерапией, основанные на применении «таргетных» препаратов и иммуноадоптивной терапии.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является существенным фактором в повышении эффективности терапии детей с OJIJI высокого риска (Афанасьев Б.В., 2002; Зубаровская Л.С., 2003; Румянцев А.Г., Масчан A.A., 2003), сочетая возможность применения
цитостатического и иммуноадоптивного эффектов. Однако преимущества данного подхода не могут быть реализованы оптимальным образом ввиду постоянного изменения факторов прогноза группы высокого риска OJIJI, что
осложняет принятие решения в пользу проведения одного из вариантов алло-ТГСК на ранних этапах лечения до возникновения первого рецидива с соблюдением баланса между риском смерти от заболевания и развитием осложнений, связанных с трансплантацией (ВаИигг! А., 2005; Бсйгаибег А., 2008). В связи со значительными успехами, полученными в ходе применения химиотерапии в лечении ОЛЛ у детей, показания к алло-ТГСК притерпевают изменения. Отсутствие ремиссии после индукционной терапии, неблагоприятные хромосомные поломки, транслокации (4; 11), гиподиплоидия (<44 хромосом) и другие - основные неблагоприятные факторы прогноза ОЛЛ. ОВ и БРВ таких пациентов после алло-ТГСК в первой ремиссии составили 85% и 64%, соответственно Развитие рецидива ОЛЛ - наиболее значимый неблагоприятный фактор, в случае которого выполнение алло-ТГСК показано всем пациентам при условии достижения ремиссии, за исключением больных с поздним экстрамедуллярным рецидивом. ОВ и БРВ детей и подростков с ОЛЛ, алло-ТГСК которым выполнена во 2 ремиссии, равна 60% и 47%, соответственно (Рш СН., 2011; Непге а, 2013).
Особую группу составляют пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии (первично-резистентные) или находящиеся в состоянии резистентного рецидива. Химиотерапия, включая высокодозную, не решает проблему излечения рефрактерных форм ОЛЛ (Та11еп С., 2010), ОВ у детей данной категории не превышает 5%. Ежегодно в РФ неблагоприятные формы ОЛЛ диагностируются у 180-200 детей.
Степень разработанности
С появлением новых препаратов (флударабин, неларабин, клофарабин, блинатумомаб и др.) выбор терапевтических средств, увеличивающих вероятность достижения ремиссии у пациентов с ОЛЛ (высокий риск, рецидивы), существенно расширился (КаШаграп е1 а1., 2000; Ное1гег Б., 2013). Комбинация с алло-ТГСК является возможным методом лечения для пациентов с рефрактерными формами ОЛЛ (Бипэтоге КР., 2012; ЬосаГеШ Б., 2013). Однако

иммунокомпетентных клеток в трансплантате, возможно, будет разделить РТПЛ и РТПХ.
Поскольку ИДЯ при развитии посттрансплантационного рецидива имеет максимальную эффективность при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), изучению субпопуляционного состава этих клеток посвящено большое количество исследований. Важную роль в развитии реакции «трансплантат-против-хозяина» играют NK-клетки (Ahlberg R. et al., 2003). Антилейкемический эффект NK-клеток впервые показан в отношении клеток ХМЛ S.Mackinnon et al.(1990). При РТПЛ Иммунный ответ состоит из следующих этапов. Антигенпрезентирующие клетки представляют лейкозные антигены. Дендритические клетки,
происходящие из Ph-позитивных CD34+mieTOK, стимулируют антилейкемический Т-клеточный ответ. РТПЛ развивается медленно, что связано с клональной экспансией в течение нескольких месяцев и малого количества антилейкемических специфических Т-клеток. Т-лимфоциты в реакции «трансплантат-против-лейкоза» действуют благодаря продукции цитокинов:
- цитокины Th-1 лимфоцитов гамма-интерферон (IFN-y) и фактор некроза опухоли (TNF-a) - ингибиторы гемопоэза;
-цитокины Th-2 лимфоцитов GM-CSF и инерлейкин-3 - стимуляторы гемопоэза.
Клетки ХМЛ более чувствительны к ингибиторным цитокинам, чем нормальные клетки, в то время как нормальные клетки более чувствительны к стимулирующим цитокинам. Эта разная чувствительность может быть объяснена экспрессией fas-антигена лейкозными клетками (Munker R. et al.,1995). Таким образом, Fas-антигенопосредованный апоптоз, индуцированный TNF-a, ингибирует развитие лейкозных клеток. СЭ4+клетки цитотоксичны в отношении лейкозных клеток, кроме того, они продуцируют цитокины широкого спектра биологической активности - интерлейкин-2 и интерлейкин-12, которые активируют NK и CD8+ клетки в иммуном ответе и повышают их антиопухолевую направленность (Chen Y.M. et al., 2004). Из вышесказанного следует, что реакция «трансплантат-против-лейкоза» опосредована тремя путями: 1) основная гибель