Коррекция повреждений головного мозга мезенхимальными стромальными клетками в модели нарушений венозного кровотока

• Автор: Васильев, Игорь Анатольевич
• Шифр специальности: 14.01.18
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 103 с. : 28 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И НОВЫЕ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1Л. Патогенез нарушений церебрального кровообращения
1.2. Нарушение венозного кровотока при удалении менингиом в области средней трети верхнего сагиттального синуса
1.3. Экспериментальные модели сосудистых поражений головного
мозга
1.4. МСК в лечении очаговых повреждений головного мозга у экспериментальных животных
1.4.1. Регенеративный ответ в ЦНС как новая мишень в лечении повреждений головного мозга
1.4.2. МСК как перспективные кандидаты для клеточной терапии повреждений головного мозга
1.4.3. Влияние МСК на неврологическое восстановление в моделях ишемического инсульта
1.4.4. Механизмы, лежащие в основе эффекта МСК
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования
2.2. Методика моделирования очагового нарушения венозного кровообращения головного мозга у экспериментальных животных
2.3. Характеристика сформированных групп
2.4. Оценка повреждений головного мозга, индуцированных нарушением венозного кровотока
2.4.1. Оценка неврологического статуса животных
2.4.2. Электрофизиологическая активность головного мозга крыс
2.4.3. Магнитно-резонансная томография головного мозга крыс
2.4.4. Морфологическое исследование головного мозга
2.5. Генерация мезенхимальных стромальных клеток
2.6. Статистическая обработка полученных результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОЗДАННОЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОЧАГА НАРУШЕНИЯ ВЕНОЗНОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
3.1.1. Характеристика общего состояния и неврологических выпадений при самопроизвольном восстановлении функции головного мозга животных
3.1.2. Характеристика морфологических изменений головного мозга при моделировании нарушения венозного кровотока
3.2. ВЛИЯНИЕ МСК НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ВЫПАДЕНИЙ КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОЧАГОВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ГОЛОВНОГО
МОЗГА, ВЫЗВАННОМ НАРУШЕНИЕМ ВЕНОЗНОГО КРОВОТОКА
3.3. Влияние МСК на электрофизиологическую активность головного МОЗГА В МОДЕЛИ ОЧАГОВОГО НАРУШЕНИЯ ВЕНОЗНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
3.4. Влияние МСК на характер морфологических изменений в модели очагового ПОВРЕЖДЕНИЯ головного МОЗГА, индуцированного нарушением ВЕНОЗНОГО КРОВОТОКА
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Поражение головного мозга (ПГМ) в результате нарушения мозгового кровообращения представляет серьезную медико-социальную проблему и наносит огромный экономический ущерб обществу, поскольку является причиной экстренной госпитализации, длительной инвалидизации и в развитых странах занимает третье место среди причин смертности взрослого населения после онкологических заболеваний и сердечной патологии [19, 24, 49, 70, 119].
Лидирующая позиция в структуре сосудистых заболеваний головного мозга принадлежит ишемическим инсультам, которые встречаются в 70-80% случаев, 20-30% приходится на долю геморрагических инсультов и 5 % в структуре цереброваскулярных патологий занимают субарахноидальные кровоизлияния [23].
Наряду с нарушениями артериального кровообращения, серьезную проблему - в связи со сложностью диагностики, недостаточной изученностью патогенеза и отсутствием эффективных методов лечения - представляют нарушения венозного кровотока, обусловленные венозными кровоизлияниями, тромбозами мозговых вен и тромбозами синусов. В последнее время этой патологии было посвящено немало работ [22, 32, 41, 57, 61, 79, 98, 121, 122, 145, 146, 196,215, 221].
Вместе с этим, развитие очаговых церебрально-васкулярных нарушений может быть следствием осложнений хирургического лечения парасагиттальных менингиом, локализованных в средней и задней трети верхнего сагиттального синуса (ВСС) [15, 22, 45]. Это связано с тем, что удаление парасагиттальных менингиом данной локализации нередко ведет к травматизации впадающих в синус крупных венозных коллекторов и развитию обширного венозного инфаркта мозга. Все это нередко приводит у больного к развитию нового или к углублению уже имеющегося неврологического дефицита. Развитие парезов и параличей в конечностях приводит к значительному снижению качества жизни. Об этом свидетельствует тот факт, что после удаления менингиом, растущих из верхнего

Однако незначительное количество интегрированных в очаге повреждения МСК, быстрый клинический эффект и возможность в ряде исследований получить его при замене трансплантируемых клеток их факторами позволили предположить, что клеточное замещение вряд ли является ведущим механизмом функционального восстановления. Кроме того, многие последующие исследования, выполненные с привлечением конфокальной микроскопии, не смогли воспроизвести феномен трансдифференцировки МСК, и интерпретировали предшествующие результаты как технические артефакты.
Поэтому сегодня неврологическое улучшение связывают в большей степени с трофическим и иммуномодулирующим эффектами МСК [91]. Трофическая поддержка при повреждениях ЦНС направлена на обеспечение нейропротекции, стимуляцию нейрорегенерации и ангиогенеза и опосредуется с участием широкого спектра цитокинов и ростовых факторов при их взаимодействии с нервными, эндотелиальными и иммунными клетками. МСК продуцируют нейтротрофические (BDNF, GDNF, NGF, IGF-1, нейротрофины 4/5), плеотропные ростовые (HGF, PDGF, FGF-2, SCF, PDGF, BMP, TGF-ß, SDF), колониестимулирующие (G-CSF, GM-CSF, M-CSF) и ангиогенные факторы (VEGF, ANG-1, ANG-2, bFGF, IL-6, MCP-1), иммунорегуляторные цитокины (IL-lb, IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-a, IFN-y), хемокины (MCP-1, IL-8, MIP-lß, RANTES), металопротеиназы и их ингибиторы, а также белки внеклеточного матрикса (коллаген, фибронектин, ламинин, перлекан, декорин). Среди них многие факторы способны оказывать антиапоптотический эффект; активировать миграцию, пролиферацию и дифференцировку нейральных стромальных клеток, нейритогенез и синаптогенез, усиливать ангиогенез и способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера [155, 157, 187, 214, 218].
Иммуномодулирующий эффект направлен на ограничение воспалительного ответа, который при избыточной выраженности или длительной персистенции может оказывать нейротоксический эффект на ткани мозга [143, 211]. Поскольку меньшее воспалительное микроокружение способствует репаративной