Молекулярные маркеры эффективности ингибиторов EGFR при немелкоклеточном раке легкого и колоректальном раке

• Автор: Гагарин, Илья Михайлович
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 114 с. : 21 ил.

Список сокращений

ОТ-ПЦР

FOLFOX
FOLFIRI
XELOX

- полимеразная цепная реакция

- полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

- пары оснований

- аминокислотные остатки

- гуанозин трифосфат
- гуанозин дифосфат
- немелкоклеточный рак лёгкого
- колоректальный рак
- Epidermal growth factor receptor- рецептор эпидермального, фактора роста
фосфатидилинозитол-3-киназа
Шкала состояния больного, разработанная Восточной Кооперативной Группой Исследования Рака (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group), основанная на свободе деятельности пациента до и после лечения Food and Drug Administration- Управление по контролю качества продуктов и лекарств США
- Химиотерапия
- Моноклональные антитела
- Fluorescence in situ hybridization- флуоресцентная гибридизация in situ
- Reverse-phase protein array technique - техника обратнофазного белкового эррея
- комбинация препаратов фолинат кальция + (Лейковорин) 5-фторурацил (5-ФУ) + оксалиплатин
- комбинация препаратов фолинат кальция (Лейковорин) + 5-фторурацил (5-ФУ) + иринотекан
- комбинация препаратов кселода и оксалиплатин

Содержание
Введение
. Глава 1. Обзор литературы
1.1 Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и его сигнальные пути в клетке
1.2 Ингибирование EGFR при немелкоклеточном раке лёгкого
1.3 Ингибирование EGFR при раке толстой кишки
1.4 Заключение
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Клинические материалы
2.2. Методы исследования
_ - 2.2.1. Микродиссекция парафиновых срезов и выделение ДНК
2.2.2. Выделение геномной ДНК из опухолевой ткани
2.2.3 Определение мутаций гена EGFR
2.2.4 Определение мутаций гена KRAS
2.2.5. Разделение ПЦР-продуктов методом электрофореза в агарозном геле
2.2.6. Очистка ПЦР-продуктов для секвенирования
2.2.7. Анализ результатов секвенирования
2.2.8. Статистическая обработка данных
_ - 2.3. Клинический анализ
2.4. Список использованных растворов :
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Глава 3. Изучение молекулярных маркёров эффективности терапии ингибиторами EGFR при HMPJI
3.1 Характеристика материала
3.2 Результаты определения частоты мутаций в гене EGFR
3.3 Определение частоты мутаций в гене KRAS
3.4 Оценка эффективности лечения НМРЛ в зависимости от статуса
- - EGFRkKRAS

3.5 Обсуждение результатов изучения молекулярных маркёров
эффективности терапии ингибиторами EGFR при HMPJ
Глава 4. Изучение молекулярных маркёров эффективности терапии ингибиторами EGFR при КРР
4.1 Характеристика материала
4.2 Определение частоты мутаций в гене KRAS
4.3 Оценка эффективности лечения КРР
4.4 Обсуждение результатов
Глава 5. Заключение
Выводы
Список использованной литературы

активация передачи сигнала TGF-ß/IL-б приводит к эпителиальномезенхимальному переходу и устойчивости к эрлотинибу [212]. Ключевой целью для EGFR сигнальных путей должен быть поиск альтернативных путей преодоления устойчивости к эрлотинибу или гефитинибу при раке легкого. Например, для ингибитора mTOR (эверолимус) было показано снижение экспрессии EGFR сигнальных эффекторов, а его комбинация с гефитинибом помогает преодолеть устойчивость [122]. Сочетание ингибитора mTOR с необратимым ингибитором' EGFR может быть эффективной стратегией для преодоления устойчивости к ТКИ EGFR.
Предотвращение или преодоление устойчивости НМРЛ, инициированной мутацией Tre790Met в EGFR' является, одной из самых важных и сложных исследовательских задач в этой области [77]. Хотя в эксперементах in vitro необратимые ингибиторы EGFR сохраняют частичную эффективность против' EGFR с мутацией Tre790Met [153]. Использования двойного необратимого ингибитора EGFR, нератиниба (HKI-272), не дало ожидаемого эффекта [169]. Испытания другого перспективного необратимого двойного ингибитора EGFR, афатиниб (BIBW2992), продолжаются [111]. Результаты второго этапа исследования LUX-Lung-2 у пациентов с мутациями EGFR при НМРЛ продемонстрировали эффективность 61%, время до прогрессирования - 14 месяцев и медиану общей выживаемости 2 года [9]. В нескольких доклинических отчетах было показано, что другие агенты, такие как моноклональные антитела к EGFR (цетуксимаб или панитумумаб). или ингибиторы PI3K/mTOR в сочетании с необратимыми ингибиторами EGFR преодолевают устойчивость, вызванную мутацией Tre790Met [63]. Ингибиторы белков теплового шока, такие как гелданомицин или 17-DMAG, также являются перспективными в терапии НМРЛ с мутацией Tre790Met в EGFR [113].