Молекулярно-генетическая диагностика наследственного рака толстой кишки

• Автор: Корнилов, Александр Витальевич
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 101 с. : 6 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Эпидемиология колоректального рака
1.2 Наследственный (семейный) рак
1.3 Наследственные формы рака толстой кишки
1.4 Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки
1.5 Наследственный неполипозный рак толстой кишки
1.6 Клинические критерии ГПЧРСС-синдрома
1.7 Молекулярные маркеры наследственного неполипозного рака
толстой кишки
1.8 Молекулярно-генетическая диагностика наследственного неполипозного рака толстой кишки
1.9 Герминогенные мутации при НИРСС-синдроме
1.10 Принципы профилактики наследственного рака толстой кишки
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клинический материал
2.2 Молекулярно-генетические методики исследования
2.2.1 Выделение ДНК
2.2.2 Детекция микросателлитной нестабильности
2.2.3 Электрофоретическое разделение в полиакриламидном геле
2.2.4 Окрашивание полиакриламидных гелей
2.2.5 Высокоразрешающее плавление
2.2.6 Секвенирование ДНК
2.2.7 Детекция замены У600Е в гене ВКАБ
2.3 Генетическое консультирование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Клиническая характеристика группы, подвергнутой
углубленной генетической диагностике
3.2 Первый этап молекулярно-генетической диагностики - тест
на микросаттелитную нестабильность
3.3 Второй этап молекулярно-генетической диагностики -
поиск герминогенных мутаций в генах репарации ДНК
3.4 Генетическое консультирование родственников в семьях с
Ш4РСС- синдромом
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота ККР колоректальный рак ПЦР полимеразная цепная реакция РНК рибонуклеиновая кислота САП семейный аденоматозый полипоз АРС Adenomatous Polyposis Coli
FAP familial adenomatous polyposys (семейный аденоматозый полипоз)
HNPCC hereditary non-polyposis colorectal cancer (наследственный
неполипозный колоректальный рак)
MMR methyl-directed mismatch repair
MLH1 mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E.coli)
MSH2 mutS homolog 2, colon cancer, nonpolyposis type 1 (E. coli)
PMS2 postmeiotic segregation increased 2 (S. cerevisiae)
MSH6 mutS homolog 6 (E.coli)
Wt wild type (аллель дикого типа)

Первичная профилактика нацелена на выявление герминальных мутаций, определяющие высокий риск развития рака и подтверждающие генетический диагноз.
Проведенные исследования показали, что скрининг колоректального рака с целью ранней диагностики опухолей снижает риск развития РТК на 56 % и на 65% общую смертность среди пациентов с онкологически отягощенным анамнезом [Jarvinen H. et al., 2000].
В случае выявления герминальных мутаций в генах необходимо проведение скрининга и других членов семьи, которым сообщается об их высокой наследственной предрасположенности к раку [Wright С.М. et al., 2000].
Для лиц, имеющих наследственную предрасположенность к онкологическим заболеваниям, рекомендовано диспансерное наблюдение. Так как возникновение злокачественного новообразования возможно в любом возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, клинический мониторинг за состоянием их здоровья должен осуществляться на протяжении всей жизни [Burke W. et al., 1997].
Диспансерное наблюдение должно включать в себя следующие исследования: анализ кала на скрытую кровь, тотальную колоноскопию и консультация проктолога [Lynch Р., 2000].
В настоящее время наиболее эффективным методом диагностики при проведении скрининга лиц с наследственной предрасположенностью к раку толстой кишки является тотальная колоноскопия.
Ежегодное выполнение колоноскопии в позволяет выявить опухоли минимальных размеров и своевременно провести адекватное лечение [Aktan-Collan K. et al., 2000].
Американская Медицинская Ассоциация рекомендует проводить фиброколоноскопию членам семей с синдромом Линча начиная с возраста 20-25 лет ежегодно или 1 раз в 2 года. В случае выявления герминогенных мутаций в гене MSH6 скрининг начинать с 30 лет [Lindor N.M. et al., 2006].