Принципы индивидуализации лекарственной терапии злокачественных опухолей

• Автор: Проценко, Светлана Анатольевна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 217 с. : 25 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ И ТЕРМИНОВ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Проблемы современной противоопухолевой терапии

1.2. Молекулярно-биологические маркеры, как прогностические факторы токсичности и эффективности противоопухолевого лечения

1.2.1.Молекулярно-биологические маркеры токсичности

противоопухолевой терапии

1.2.2.Молекулярно-биологические маркеры эффективности

противоопухолевой терапии
Статус гормональных рецепторов при раке молочной железы (РМЖ)
Рецептор эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor
Receptor, EGFR) HER-2/neu
Мутации гена EGFR, как маркеры эффективности ингибиторов
тирозинкиназ (гефитиниба, эрлотиниба)
Экспрессия C-kit, PDFGR-a, PDFGR-P, как маркеров эффективности
ингибиторов тирозинкиназы С (иматиниба, сунитиниба)
К-RAS, как предиктивный маркер эффективности ингибиторов EGFR
(цетуксимаба, панитумумаба)
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и ингибиторы
ангиогенеза
Молекулярные маркеры эффективности фторпиримидинов
ERCC1, как маркер чувствительности опухоли к препаратам
платины
В-Тубулин, как маркер эффективности таксанов

BRCA1, как маркер эффективности цитостатиков, повреждающих ДНК
(препаратов платины, антрациклиновых антибиотиков)
Топоизомераза 2-альфа (ТОР2А) - молекулярная мишень для
антрациклиновых антибиотиков
Циклооксигеназа 2 (СОХ2), как маркер эффективности ингибиторов
циклооксигеназы
Антиген mucl, как маркер эффективности моноклонального антитела (имутерана)
1.3. Фармакоэкономический анализ индивидуализации лекарственной терапии на основании молекулярных маркеров
1.4. Заключение
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Исследуемая популяция больных по определению уровня экспрессии генов DPD, TS, TP, ERCC1, р-тубулина, СОХ2, muc-1, C-kit, VEGF, PDGFR-а, PDGFR-J3, BRCA1, ТОР2А, мутации EGFR, k-ras, BRCA1, амплификации Her-2/neu, ТОР2А в опухолевой ткани
2.1.1. Клиническая характеристика больных HMPJI, обследованных на наличие мутации гена EGFR
2.1.2. Основная клиническая характеристика больных НМРЛ, включенных в исследование частоты экспрессии ERCC1 и ріІІ-тубулина и их предиктивной значимости
2.1.3. Характеристика больных диссеминированным раком желудка, включенных в анализ молекулярных маркеров (TS, TP, DPD, ERCC1, BRCA, ТОР2)
2.1.4. Характеристика больных колоректальным раком, включенных в исследование предиктивной роли TS, ТР и DPD
2.2. Методы определения уровня экспрессии TS, ТР и DPD, р-тубулина, ERCC1, СОХ2, mucl, VEGF, EGFR, C-kit, PDFGR-a, PDFGR-p, BRCA1, TOP2A, амплификации Her-2/neu, TOP2A, мутаций EGFR, BRCA1, k-ras в опухолевой ткани больных с различными солидными опухолями

2.2.1.Методика проведения количественной ПЦР в реальном времени
Выделение РНК из архивных патоморфологических образцов
Проведение реакции обратной транскрипции
Выделение ДНК из парафиновых блоков
Изучение уровня экспрессии мРНК генов с помощью количественной
ПЦР в реальном времени
Определение наличия/отсутствия мутации EGFR и k-ras с помощью

Исследование амплификации гена ТОР2А
Определение мутации 5382insC гена BRCA
2.2.2. Обследование больных и оценка эффективности лечения
2.2.3. Анализ токсичности лечения
2.3. Фармакоэкономический анализ лечения гефитинибом и стандартной химиотерапией при HMPJI
ГЛАВА 3. ОЦЕНКА УРОВНЕЙ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ РАЗЛИЧНЫМИ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ
3.1. Чувствительность к фторпиримидинам (уровни экспрессии DPD, ТР, TS) у больных различными солидными опухолями
3.2. Уровень экспрессии СОХ2, как маркера чувствительности к ингибиторам циклооксигеназы
3.3. Определение экспрессии mucl, как маркера чувствительности к моноклональному антителу - имутерану
3.4. Уровень экспрессии ERCC1, как маркера чувствительности опухолей различных локализаций к препаратам платины
3.5. Уровень экспрессии VEGF у больных различными солидными опухолями
3.6. Уровень экспрессии C-kit, PDGFR-a, PDGFR-P, как маркеров чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы

Появление гефитиниба, как нового таргетного ингибитора EGFR (эпидермального фактора роста), представлялось решающим событием для лечения HMPJI. Данные ожидания основывались на сведениях о частой гиперэкспрессии EGFR при раке легкого [Kosaka T. et al., 2004].
Первые клинические исследования (IDEAL: Tressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) эффективности гефитиниба проведены у больных метастатической формой HMPJI, резистентных к стандартной химиотерапии. Противоопухолевый эффект продемонстрирован у 9-19% ранее леченных больных НМРЛ при медиане выживаемости максимально 7,9 мес. Положительный субъективный ответ отмечен уже в первые дни приема препарата у 35-40% больных, как косвенный признак эффективности гефитиниба [Ciardiello F. et al., 2008].
Однако последующее рандомизированное исследование III фазы INTACT не показало повышение эффективности при добавлении гефитиниба к проводимой химиотерапии. В 2004г. было установлено, что ответ на применение гефитиниба при НМРЛ ассоциирован с присутствием активирующей мутации EGFR в опухолевой ДНК [Lynch T. et al., 2004; Paez J. et al. , 2004; Pao W. et al., 2004]. Частота мутаций EGFR при HMPJI, коррелирующая с высокой чувствительностью опухоли к гефитинибу, составляет 10% -15% среди лиц европейской расы и около 25% у выходцев из стран Азии, описано увеличение частоты до 41% в Японии и 53% в Тайвани [Toyooka S. et al., 2007; Sequist L. et al., 2008]. Чаще мутации гена EGFR отмечены y лиц женского пола, никогда не куривших. Мутации EGFR проявляют выраженную гистологическую специфичность: наблюдаются
исключительно в аденокарциномах легкого, особенно в бронхоальвеолярных карциномах. В опухолях других локализаций мутации EGFR практически не обнаруживаются [Imyanitov Е. et al., 2005].
Полученные результаты послужили основанием для проведения проспективных исследований эффективности гефитиниба в избранной популяции больных. Основным критерием включения в исследование служило