Генетические основы этиологической гетерогенности злокачественных новообразований

• Автор: Казубская, Татьяна Павловна
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 235 с. : 10 ил.

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение
Глава 1. Современные представления о генетике и генетической гетерогенности злокачественных новообразований (обзор литературы)

1.1 Генетика рака щитовидной железы (РІЦЖ)

1.1.1 Генетика папиллярного и фолликулярного РГЦЖ

1.1.2 Генетика медуллярного рака щитовидной железы

1.2 Генетика меланомы кожи

1.3 Генетика первично-множественных злокачественных опухолей

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных и результатов генетико- эпидемиологического и клинико-генетического исследования
2.2 Материалы и методы изучения рака щитовидной железы
2.3 Материалы и методы изучения меланомы кожи
2.4 Материалы и методы изучения первично-множественных злокачественных опухолей
Глава 3. Генетические основы этиологической гетерогенности рака щитовидной железы
3.1. Клинико-генетическое изучение папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы
3.2 Клинико-генетическое изучение медуллярного рака щитовидной железы
3.3 Наследственные формы медуллярного РЩЖ: клинико-генетические особенности, молекулярная диагностика и профилактическая тиреоид-эктомия
3.4 Тактика медико-генетического консультирования на основе систематизации отбора лиц, предрасположенных к развитию МРЩЖ
Глава 4. Клинико-генетические основы этиологической гетерогенности меланомы кожи, меланоцитарных и диспластических невусов (ДГІ)
4.1 Клинико-генеалогический и формально-генетический анализ меланомы кожи (МК)
4.2 Анализ особенностей клинического проявления меланомы кожи, степени участия меланоцитарных и диспластических невусов в развитии этого заболевания и поиск специфических опухолевых ассоциаций у больных меланомой кожи
4.3 Идентификация наследственных синдромов среди больных МК
4.4 Генетико-корреляционный анализ меланоцитарных и диспластических невусов
4.5 Изучение клинических ассоциаций меланомы кожи и различных форм опухолей у членов их семей
4.6 Изучение частоты повреждений некоторых участков хромосом в клетках крови больных меланомы кожи и диспластическими невусами
4.7 Изучение молекулярно-генетических и эпигенетических изменений гена р16/СВК2Ч2А в опухолях больных МК
4.8 Тактика медико-генетического консультирования на основе систематизации отбора лиц с высоким риском развития МК
Глава 5. Генетические основы этиологической гетерогенности первично-множественных злокачественных опухолей (Г1МЗО)
5.1 Клинико-генетический анализ семей больных ГТМЗО
5.2 Изучение клинических и генетических ассоциаций разных форм опухолей у больных ПМЗО и их родственников
5.3 Идентификация наследственных синдромов у больных ПМЗО
5.4 Использование технологии биологических микрочипов в диагностике герминальных мутаций генов ВКСА1,2 и СНЕК2 у больных первичномножественным и солитарным раком яичников
5.5 Изучение метилирования генов КАЯБПА, О/Ш/П и БЕМАЗВ у больных солитарным и первично-множественным раком молочной железы и яичников
5.6 Тактика медико-генетического консультирования на основе систематизации отбора лиц с высоким риском развития первично-множественных
злокачественных опухолей
Заключение
Выводы
Список литературы

Список сокращений
ДН - диспластические невусы
КРР - колоректальный рак
МК - меланома кожи
МРЩЖ - медуллярный рак щитовидной железы
МЭН - множественные эндокринные неоплазии
МС-ПЦР - метилепецифичная полимеразная цепная реакция
МЧРА - метил-чувствительные рестрикционные эндонуклеазы
НМРЩЖ - немедуллярный рак щитовидной железы
ННКРР - наследственый неполипозный колоректальный рак
ПМЗО - первично-множественные злокачественные опухоли
ПРЩЖ - папиллярный рак щитовидной железы
ГГРП - папиллярный рак почки
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РЩЖ - рак щитовидной железы
РТК - рак толстой кишки
РЭ - рак эндометрия
РЯ - рак яичников
РМЖ - рак молочной железы
СПЛХ - сайты повышенной ломкости хромосом
кСПЛХ - конститутивные сайты повышенной ломкости хромосом
СПРЩЖ - семейный папиллярный рак щитовидной железы
LOH - (loss of heterozygosity) - потеря гетерозиготности
NF1 - нейрофиброматоз тип 1 или синдром Реклингхаузена

[145,290]. Гены CDKN2A и CDKN2B локализуются совместно на хромосоме 9р21 и кодируют структурно высокогомологичные опухолево-супрессорные протеины р16 “и р 15 INK4b [127,198]. Эти гены относятся к семейству INK4 (inhibitor of cyclin-dependent kinase), включающему также pJS и pi9 [109]. Представители 1NK4 семейства, взаимодействуют с циклин-зависимыми киназами CDK4 и CDK6, ингибируя их активность. Киназам CDK4,6 и принадлежит ведущая роль в фосфорилировании pRb, который является геном-супрессором ретинобласгомы и относится к генам-хранителям клеточного цикла. Оставаясь в гипофосфорилированном состоянии, pRb- протеин сдерживает клеточный рост через подавление транскрипции генов, ответственных за выход из Gl-фазы и прохождение клетки через S-фазу цикла [253]. Нарушение функции р16 переводит CDK4/6 в высоко активированное состояние, что влечет за собой гиперфосфорилирование pRb, дерепрессию pRb-регулируемых генов и «незапланированный» вход в S-фазу. Помимо р16, ген JNK4a кодирует второй независимый белок р19, имеющий иную рамку считывания, нежели р16 [221]. Два транскрипта имеют разные первые экзоны и общие второй и третий экзоны. Вследствие наличия отличной от р1б рамки считывания для второго экзона р19, оба белка не имеют идентичных аминокислотных последовательностей. Белок р19 функционирует как мощный супрессор роста, индуцируя задержку в G1 и G2 фазах [220,221], блокируя он-когенную трансформацию и усиливая апоптоз. Эти свойства р19 основаны на его участии в каскадер52 [143,144].
Биохимической основой />53-зависимого функционирования р19, по-видимому, является способность р19 связывать Mdm2, блокировать Mdm2- индуцированную деградацию р53 и стабилизировать белок р53. Как было показано, р!9 непосредственно связывает р53 в отсутствии Mdm2 [144], наводя на мысль о дополнительном М7от2-независимом механизме функционирования р19 [109,142,143,216,220,253]. При МК, также как и при других опухолях, ассоциированных с 9р21, область 9р21 наиболее часто подвергается гомозиготным делениям в спорадических случаях и делециям и точковым мутациям в