ПОИСК ПУТЕЙ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА ЗА СЧЕТ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ

• Автор: Волков, Никита Михайлович
• Шифр специальности: 14.01.12
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 100 с. : 14 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Современная химиотерапия диссеминированного рака желудка
Возможности и перспективы таргетных препаратов при диссеминированном раке желудка
Молекулярные маркеры чувствительности и резистентности к цитостатикам
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследуемая популяция больных диссеминированным раком желудка
Характеристика группы больных диссеминированным раком желудка, включенных в анализ молекулярных маркеров
Выделение РНК из парафиновых блоков
Проведение реакции обратной транскрипции
Выделение ДНК из парафиновых блоков
ПЦР в режиме реального времени
Исследование амплификации гена ТОР2А
Определение мутации 5382тзС гена В11СА1
Статистический анализ данных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Эффективность и токсичность лечения больных диссеминированным раком желудка
Анализ зависимости эффективности лечения больных диссеминированным раком желудка от клинических факторов
Анализ частоты мутаций гена В11СА1 у больных диссеминированным раком желудка
Анализ экспрессии мРНК генов ТЭ, ПРО, Е11СС1, ВЯСА! и ТОР2А у больных диссеминированным раком желудка
Анализ влияния экспрессии маркеров мРНК ТБ, ЭРО, ЕКСС1, В11СА1 и ТОР2А на эффективность химиотерапии больных диссеминированным раком желудка
Анализ амплификации гена ТОР2А
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
BRCA1 — breast cancer 1, early onset
DPD - dihydropyrlmidine dehydrogenase (дигидропиримидин-дегидрогеназа)
ERCC1 - excision repair cross-complementing gene 1 TOP2A - topoisomerase-2-a (топоизомераза-2-альфа)
TP - thymidine phosphorylase (тимидин-фосфорилаза)
TS — thymidylate synthase (тимидилат-синтаза)
ВДП — время до прогрессирования
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
дНТФ - дезоксинуклеотидтрифосфат
дТМФ - дезокситимидинмонофосфат
дУМФ - дезоксиуридинмонофосфат
кДНК - комплементарная ДНК
МВДП - медиана времени до прогрессирования
мРНК - матричная РНК
ОВ — общая выживаемость
ОЭ — объективный эффект
п.о. — пара оснований
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РНК - рибонуклеиновая кислота
5-дФУР - 5-дезоксифторуридин
5-ФУ - 5-фторурацил
Mut — мутантный аллель
Wt - wild type (аллель дикого типа)

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
Рак желудка по заболеваемости и смертности занимает одно из первых мест среди злокачественных новообразований в России [5]. Среди впервые выявленных случаев рака желудка в 2007 году 42.3% больных уже имели IV стадию заболевания, т.е. относились к той категории больных, которая подлежит лекарственному лечению. Одногодичная летальность составила 56%
[7].
•, Химиотерапия является методом выбора для больных неоперабельным раком желудка, что доказано рядом клинических исследований [6]. Однако, несмотря на появление в арсенале химиотерапевтов все новых и новых препаратов, результаты лечения этой патологии остаются более чем скромными, а «золотой стандарт» химиотерапии отсутствует [6, 18]. Кроме того, токсичность является значимым ограничением, вынуждающим онкологов балансировать в своем выборе тактики между ожидаемой эффективностью и осложнениями лечения.
Рекомендован к применению ряд комбинаций, обладающих эквивалентной эффективностью и несколько различными профилями токсичности. Так, Национальный Раковый Институт США предлагает в качестве стандартных режимов химиотерапии следующие комбинации [8]:
CF (цисплатин + 5-фторурацил)
ELF (этопозид + лейковорин + 5-фторурацил)
ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил)
FAMTX (метотрексат + 5-фторурацил + доксорубицин)
На сегодняшний день в Европе наиболее часто применяются режимы CF и ECF [4, 9]. Также заслуживает внимания режим DCF, включающий в себя доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом [I], который в исследовании III фазы оказался более эффективным по сравнению со

как: выраженные отклонения в гематологических и биохимических
показателях, декомпенсированная сопутствующая патология. Также у больных отсутствовали клинические или доказанные при обследовании признаки метастатического поражения головного мозга, известная непереносимость химиопрепаратов и их компонентов.
Перед началом лечения все больные проходили полное обследование для оценки распространенности основного заболевания, а также функционального состояния основных органов и систем. В перечень проводившихся обследований входили: компьютерная томография или
рентгенография органов грудной клетки, компьютерная томография или ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография или ультразвуковое исследование органов малого таза, магнитно-резонансная томография или рентгенография костей (при наличии клинических признаков поражения), фиброгастродуоденоскопия и/или рентгенография желудка с барием, физикальный осмотр, консультация гинеколога, полный спектр лабораторных анализов (клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, общий анализ мочи), электрокардиография.
Вне зависимости от схемы проводимой химиотерапии на фоне лечения осуществлялся еженедельный контроль клинического анализа крови, а при необходимости - и других лабораторных анализов. Каждые три недели производились клинический осмотр с определением общего статуса больного по шкале ЕССЮ, мониторинг биохимических показателей в сыворотке крови, электрокардиография, общий анализ мочи. Отслеживание побочных эффектов химиотерапии, их коррекция и наблюдение за динамикой осуществлялись постоянно на протяжении всего курса лечения и в течение 30 дней после его окончания.