Молекулярные маркеры в прогнозировании клинической эффективности инфликсимаба у больных псориазом

• Автор: Знаменская, Людмила Федоровна
• Шифр специальности: 14.01.10
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 с. : 5 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Роль молекулярно - генетических маркеров в прогнозировании терапевтического ответа на генно-инженерные биологические препараты
1.2. Роль фактора некроза опухолей альфа и его ингибиторов в патогенезе и терапии больных псориазом

1.3. Применение протеомных технологий в изучении псориаза

1.4. Дифференцированнный подход к терапии больных псориазом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Общая характеристика больных

2.2.Методы лечения

2.3.Методы исследования
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 3. Результаты анализа анамнестических и клинических данных для прогнозирования эффективности лечения больных псориазом
инфликсимабом
ГЛАВА 4. Результаты изучения полиморфизма генов фактора некроза опухолей альфа и его рецепторов (1МИ-а, ТЫР-Ш и ТРР-КЛ)

ГЛАВА 5. Результаты изучения прогностической значимости уровня цитокинов ТТЧЕ-а, 1Б-6,1Б-8,1Е-10 и растворимых рецепторов ТЛЕ-КТ ТИБРИ в биообразцах больных псориазом
ГЛАВА 6. Результаты протеомных исследований и сравнения спектра белков кожи больных псориазом при различном клиническом эффекте терапии
инфликсимабом
ГЛАВА 7. Разработка метода прогнозирования эффективности лечения больных псориазом биологическим генно-инженерным препаратом
инфликсимаб
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота
SNP - однонуклеотидные замены (single nucleotide polymorphisms) sTNF-RI - растворимый рецептор фактора некроза опухоли с молекулярной массой 55 Kd
sTNF-RII-растворимый рецептор фактора некроза опухоли с молекулярной массой 75 Kd
TNF-a (ФНО-a) - Tumor Necrosis Factor - (фактор некроза опухолей альфа) PASI - (Psoriasis Area and Severity Index) - индекс распространенности и тяжести псориаза
ИФА - иммуноферментный анализ
2DE - 2- dimensional gel electrophoresis (двумерный гель-электрофорез)
LC - liquid chromatography (жидкостная хроматография)
MS/MS - tandem mass spectrometry (тандемная масс-спектрометрия)
MS - mass spectrometry (масс-спектрометрия)
IL - интерлейкин
СФТ- селективная фототерапия
УФВ 311 нм - узкополосная фототерапия
ПУВА-терапия - фотохимиотерапия
смп - симптом-модифицирующие препараты
БМП - болезнь-модифицирующие препараты
НВПС - нестероидные противовоспалительные средства
ГКС - глюкокортикостероидные препараты

ВВЕДЕНИЕ
Псориаз является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи. В последние годы значительно увеличилась частота встречаемости тяжелых форм заболевания, резистентных к различным видам терапии. Существующие методы лечения (фотохимиотерапия, циклоспорин, ацитретин, метотрексат и др.) в ряде случаев оказывают недостаточный эффект и обычно не позволяют достичь продолжительных ремиссий, что определяет актуальность разработки новых методов лечения и прогнозирования их эффективности.
Одним из основных звеньев патогенеза псориаза является избыточная продукция медиаторов иммунного ответа - цитокинов, обладающих провоспалительной активностью. Важную роль в возникновении воспаления играет фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), который, в свою очередь, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов, включая IL-8, IL-6, INF-y и др., а также способствует экспрессии молекул адгезии, миграции дендритных клеток в лимфатические узлы и рециркуляции активированных иммунокомпетентных клеток.
Учитывая важную патогенетическую роль TNF-a в развитии воспаления при псориазе, биотехнологическими методами были разработаны принципиально новые лекарственные средства - генно-инженерные терапевтические антитела, блокирующие действие этого провоспалительного цитокина.
Селективное связывание TNF-a препятствует его взаимодействию со специфическими рецепторами и проявлению биологических эффектов: блокируется синтез других провоспалительных цитокинов и простагландинов, в результате чего подавляется воспалительная реакция, инфильтрация, а также уменьшается пролиферация кератиноцитов [J.M.Weinberg, R. Buchholz, 2006; K.M.Cordoro, S.R. Feldman , 2007]. Кроме
испытаниях у пациентов с ревматоидным артритом и псориазом составили 2 % и 0 % соответственно [D.R. Goldsmith, A.J. Wagstaff, 2005].
В результате структурного подобия человеческому IgGl адалимумаб отличается меньшей иммуногенностью по сравнению с инфликсимабом или этанерсептом [S. Porter, 2001]. Антиадалимумабные антитела формируются намного реже по сравнению с инфликсимабом [R.J.Farrell, 2003]. Уровень антител у пациентов, получающих инфликсимаб, колеблется от 8,68 %, в то время как у пациентов, получающих адалимумаб, - от 6,12 % [Т. Kohno et al.,
2005]. Сопутствующая терапия метотрексатом сопровождается уменьшением уровня антител к инфликсимабу и адалимумабу [А. К. Brimhall et al., 2008].
Внедрение в клиническую практику биологических модификаторов иммунного ответа стало одним из наиболее крупных достижений медицины последних десятилетий. Основным достоинством антицитокиновых препаратов является их патогенетическая направленность в лечении больных псориазом и высокая терапевтическая эффективность.
1.3. Применение протеомных технологий в изучении белкового профиля кожи и сыворотки крови больных псориазом
Кожа является самым большим по площади органом человеческого организма, выполняющим множество важных функций. Так, она формирует естественный барьер для внешних стрессовых факторов (например, УФ-излучение, микроорганизмы), является органом, где развертываются иммунные реакции, участвует в терморегуляции и обмене. Такое разнообразие функций обусловливает сложность биохимических процессов, происходящих в коже. Любое воздействие на кожу вызывает системные изменения экспрессии многих генов как на уровне РНК, так и на белковом уровне. Высокопроизводительный анализ изменения экспрессии генов в различных биологических состояниях включает в себя такие постгеномные технологии, как транскриптомика и протеомика. Под транскриптомикой