Клинико-иммунологические особенности врожденной генерализованной цитомегаловирусной и герпетической инфекций у детей первых трех месяцев жизни

• Автор: Левкович, Александр Юрьевич
• Шифр специальности: 14.01.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Ростов-на-Дону
• Количество страниц: 169 с. : 15 ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ВНУТРИУТРОБНЫЕ ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Проблема внутриутробной цитомегаловирусной и герпетической инфекции у

новорожденных на современном этапе

1.2. Современные представления о врожденном и адаптивном иммунитете и его

роль в патогенезе внутриутробных герпесвирусных инфекций

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое обследование пациентов
2.2.2. Инструментальные методы исследования
2.2.3. Иммунологические методы исследования
2.2.4. Методы статистического анализа
ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ И ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
ГЛАВА IV. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
4.1. Экспрессия Toll - рецепторов и полиморфизм их генов
4.2. Особенности иммунного и цитокинового статуса
ГЛАВА V. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С
ВРОЖДЕННОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ
ИНФЕКЦИЕЙ
5.1. Экспрессия Toll - рецепторов и полиморфизм их генов
5.2. Особенности иммунного и цитокинового статуса
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования. Врожденная инфекционная патология у детей является одной из наиболее сложных и чрезвычайно важных медикосоциальных проблем современной педиатрии и неонатологии. Врожденная инфекция выявляется у 27,4-36,6% новорожденных, при этом инфекционная патология занимает ведущее положение в структуре перинатальной смертности, обусловливая от 11% до 45% потерь, мертворождаемость достигает 14-18%, а удельный вес врожденных инфекций в структуре младенческой смертности составляет от 10 до 61% (Стрижаков А.Н., Буданов П.В., 2006; Сучков С.В. с соавт., 2007; Бахарева И.В., 2009; Буданов П.В., Стрижаков А.Н., 2010; Ожегов А.М. с соавт., 2011; Сидорова И.С. с соавт., 2012; Суслова М.А., 2012; Трошина И.Н., 2012; Johnston C. et al., 2008; Muller W.J. et al., 2010).
В настоящее время в структуре врожденной инфекционной патологии возросла роль герпесвирусных инфекций, ведущими из которых являются цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1,2 типа (ВПГИ). Эти заболевания у новорожденных характеризуются склонностью к генерализации, высокой частотой поражения ЦНС, трудностью диагностики, прогнозирования течения, высокой частотой инвалидизации и снижением качества жизни в целом (Заплатников A.JI. с соавт.,2005; Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М., 2005; Долгих Т.И. с соавт., 2008; Дегтярев Д.Н. с соавт., 2009; Яцык Г.В. с соавт., 2009; Лобзин Ю.В. с соавт., 2010; Новиков М.Ю., 2011; Picone О. et al., 2005; Abdel-Latif М., Sugo E., 2010; Dye D.W., Simmons G.T., 2010; Gleason С.A, Devaskar S.U., 2012).
Учитывая, что в реализации инфекционного процесса ведущая роль отводится состоянию защитных сил организма, изучению иммунного статуса новорожденных при ЦМВИ и ВПГИ посвящено большое количество исследований, касающихся преимущественно адаптивного иммунитета (Кравченко Л.В.,2009; Ожегов А.М. с соавт.,2011; Суслова М.А.,2012; Morein В. et al., 2007; Koyama S. et al., 2008 и др.).

В последние годы показана важная роль врожденной иммунной системы как в борьбе с патогенными микроорганизмами, так и в активации и регуляции системы приобретенного иммунитета. При этом, в системе врожденного иммунитета большое значение отводится Toll - подобным рецепторам (TLR), связывание которых микробными продуктами приводит к воспалительному ответу, опосредованному продукцией цитокинов, что в дальнейшем определяет характер, направление и интенсивность адаптивного иммунного ответа (Ковальчук Л.В. с соавт., 2007, 2011; Хаитов P.M. с соавт.,2010; Ярилин A.A., 2010; Iwasaki A., Medzhitov R., 2004; Sandor F., Вис М., 2005; Kawai Т., Akira S., 2007; Koyama S. et al., 2008; O’Neill L.A., 2008; Barbalat R. et ah, 2009; Beutler B.A., 2009; Dietrich N. et ah,2010; Kollmann T.R. et ah, 2012; Lee C.C. et ah, 2012; Oliveira-Nascimento L. et ah, 2012).
Накапливаются сведения, свидетельствующие о том, что дефекты в системе TLR (снижение их экспрессии и функции в силу мутаций/полиморфизмов или эпигенетических нарушений регуляции TLR) лежат в основе развития иммунодефицитных состояний, реализации и генерализации инфекции (Ганковская O.A. с соавт., 2007; Хаитов P.M. с соавт., 2010; Corr S.C., J.O’Neill L.A., 2009; Khoo J.J. et ah, 2011).
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения ключевых механизмов иммунопатогенеза врожденной ЦМВИ и ВПГИ, обусловливающих супрессию иммунного ответа и, следовательно, приводящих к генерализации и неблагоприятному исходу этих заболеваний.
Цель исследования: выявление патогенетических механизмов развития врожденной генерализованной цитомегаловирусной и герпетической инфекции у новорожденных детей и разработка иммунологических критериев формирования и прогноза течения заболевания.
Задачи исследования:
1.Выявить особенности клинического течения врожденной генерализованной ЦМВИ и ВПГИ у детей первых трёх месяцев жизни.

противомикробных пептидов, что в дальнейшем определяет характер, направление и интенсивность адаптивного иммунного ответа (Гузилова Ю. И., Москалева Е.Ю., 2009). Действие цитокинов, продуцируемых
макрофагами в течение раннего индуцибельного ответа, определяет основные механизмы антиинфекционной защиты на первых этапах развития инфекционного процесса (Литвицкий П.Ф., Синельникова Т.Г., 2009).
Инфекция является одним из основных факторов оказывающих влияние на изменение экспрессии TLR-рецепторов во внутриутробном и постнатальном периодах развития. При этом уровень экспрессии прямо коррелирует с тяжестью процесса, что позволяет рассматривать данные рецепторы как ранние маркеры инфекции.
Тип патогена и, следовательно, активированные специфические рецепторы могут оказывать существенное влияние на тип иммунного ответа. В частности, у новорожденных инфицированных грамположительными бактериями, увеличивается экспрессия TLR-2, а экспрессия TLR-4, возрастает у детей, инфицированных грамотрицательными бактериями. Вирусная инфекция индуцирует экспрессию TLR-2, TLR-4, TLR-6, TLR-3, TLR-9. В последние годы накапливается все больше сведений о патологиях, связанных с TLR. Широкий спектр лигандов TLR и представленность этих рецепторов на большинстве клеток организма способствуют вовлечению TLR в патогенез многих заболеваний.
Дефекты в системе TLR: нарушение экспрессии, выработки
эффекторных молекул лежит в основе повышенной восприимчивости к инфекциям (Ковальчук JI.B. с соавт., 2005; Zhang D. et al., 2004; Young S.L. et al., 2004; Abrahams V.M. et al., 2004; Sandor F., Вис M., 2005; Kawai Т., Akira
S., 2007; Sadeghi K. Et al., 2007; Koyama S. et al.,,2008; Barbalat R., et al., 2009; Dietrich N. et al., 2010; Oliveira-Nascimento L. et al., 2012).
Учитывая особенности иммунного ответа у новорожденных, очевидно, что TLR- рецепторы необходимы для эффективной работы иммунной системы в неонатальный период развития. Более того, именно у новорожденных они