Роль полиморфизма гена апоптоза Р53 у больных ювенильным идиопатическим артритом

• Автор: Кожевников, Алексей Николаевич
• Шифр специальности: 14.01.08
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 126 с. : 28 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава I: Обзор литературы

1.1. Ювенильный идиопатический артрит - определение, классификация, морфология, патогенез и принципы терапии у детей

1.2. Ген Р53 и апоптоз

1.3. Нарушение апоптоза при ЮИА

Глава И: Общая характеристика больных и методов исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Общие и специальные методы исследования

Глава III: Результаты исследования

3.1. Клинико-лабораторная характеристика детей с ЮИА
3.2. Полиморфизмы гена Р53 у детей с ЮИА
3.2.1. Распределение частот генотипов у детей с различными вариантами

3.2.2. Полиморфизм Arg72Pro и клинико-лабораторные показатели
активности и характер течения ЮИА
3.2.3. Анализ медикаментозной терапии ЮИА у детей
3.2.4. Влияние полиморфизма Arg72Pro на формирование «активного»
артрита и клинико-медикаментозной ремиссии ЮИА
3.2.5. Распределения частот генотипов полиморфных вариантов Arg72Pro,
ins/del 16bp и G13964C гена Р53 у детей с ЮИА
Глава IV: Обсуждение
Выводы
Список литературы
Приложение

Список используемых сокращений:
ACR - Ассоциация Коллегии Ревматологов
ACRpedi 30,50,70,90 - критерий эффективности терапии у детей с ЮИА DAS - Шкала активности заболевания
EULAR - Европейская Лига Ассоциации Ревматологов против Ревматизма
JADAS - Критерий активности артрита у детей с ЮИА
ILAR - Международная антиревматическая лига
Arg (А) - аргинин
С - цитозин
G - гуанин
Pro (Р) - пролин
Exon - экзон, участок гена содержащий информацию Intron - интрон, участок гена не содержащий информации Ьр (нп) - нуклеотидная пара del (d) - делеция ins (i) - инсерция
CD - рецепторы на поверхности клетки IL - интерлейкин
RASF - синовиальный фибробласт при РА
TNF - фактор некроза опухоли
СО - синовиальная оболочка
МТХ - метотрексат
SSA - сульфасалазин
БПВП - базисная противовоспалительная терапия ГКС - глюкокортикостероидный препарат.
НПВС - нестероидный противовоспалительный препарат
РФ - ревматоидный фактор
ЮИА - Ювенильный идиопатический артрит
ЮРА - Ювенильный ревматоидный артрит
ЮХА - Ювенильный хронический артрит

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) - это часто встречаемое хроническое воспалительное заболевание суставов у детей,
мультифакторной природы, которое характеризуется длительным
прогрессирующим течением, приводящее к развитию контрактур и потери функции суставов. В основе заболевания лежит хронический
прогрессирующий воспалительный процесс внутренней оболочки капсулы сустава, проявляющийся синовиальной гиперплазией с клеточной инфильтрацией тканей, который приводит к деструкции хряща и костной ткани [4,62,119,171]. Распространенность заболевания в различных странах составляет от 16 до 150 случаев на 100000 населения. ЮИА достоверно встречается чаще таких известных заболеваний как лейкемия, сахарный диабет и воспалительные заболевания кишечника [61]. Смертность детей от осложнений артрита в некоторых регионах достигает 2%. Двигательные нарушения вследствие воспалительных контрактур имеют от 30 до 40% детей на первом году заболевания, а стойкая инвалидность в отдельных группах достигает 10% несмотря на применение современной антицитокиновой терапии и других лекарственных средств [7,8,106,209].
Следовательно, необходимость прогнозирования характера течения ЮИА и его осложнений, выбор адекватной противоревматической терапии у ребенка на раннем этапе заболевания является актуальной задачей современного здравоохранения [44,51,58,201,207].
ЮИА включает несколько клинических форм артритов, объединенных между собой в группы на основании характера и исхода клинического течения, инструментальных и лабораторных признаков, имеющих различные патогенетические механизмы развития (1ЬАЯ 2001, 2004). Клиническая гетерогенность ЮИА определяется мультифакторной природой заболевания и развивается на основе генетической предрасположенности под

ограничивает экспансию активированных клонов, препятствует развитию и хронизации воспаления, инициации аутоиммунных реакций, определяет течение и исход беременности [32,75,187].
1.2.2, Морфология картина апоптоза Согласно данным морфологического анализа в настоящее время установлены две основные причины клеточной гибели - это некроз и апоптоз. Некротическая форма гибели характеризуется увеличением клетки в размерах, вследствие блокирования работы ионных каналов, набуханием митохондрий и других органелл, что приводит к разрыву внутриклеточных структур и плазматической мембраны клетки. Активации внутриклеточных лизосомальных ферментов сопровождается выбросом клеточного содержимого во внешнюю среду с развитием воспаления [183,218]. В отличие от некроза, при апоптозе клетка сморщивается, теряет в течение нескольких минут до 1/3 своего объема и отделяется от соседних клеток. Внутри клетки происходит конденсация ядерного хроматина в виде грануляций или полулуний. Активация ферментов семейства каспаз и нуклеаз, приводит к гидролизу структурных белков клетки с фрагментацией геномной ДНК, что является биохимическим маркером апоптоза. В последующем появляются специфические выпячивания клеточной мембраны с образованием пузырьков, без нарушения целостности мембраны, которые именуются апоптозными тельцами. Пузырьки или тельца фагоцитируются макрофагами или подвергаются процессу аутолиза [19,22]. Исследования продемонстрировали, что процесс апоптоза может ускоряться за счет усиления работы генов Cipl, Вах, Daax, FAF-1, FADD, TRADD, RA1DD, RIP, SIVA, FLIP, CAS, TIA-1/TIAR, TDAG51. Гены семейства Bcl-2, Bad, BagI могут препятствовать процессу апоптоза [134]. Начальные стадии апоптоза и некроза могут быть идентичными и морфологически вызывать затруднения в диагностике, однако отличительной чертой некроза служат изменения именно ядра в виде кариопикноза, кариорексиса и