Клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование шизофрении в Республике Башкортостан

• Автор: Ахмерова, Инесса Юрьевна
• Шифр специальности: 14.01.06
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 131 с. : 13 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология шизофрении
1.2. Современные аспекты этиопатогенеза шизофрении
1.3. Генетические факторы развития шизофрении
1.4. Фармакогенетика шизофрении и ответ на нейролептики
1.4.1 Фармакодинамические исследования фармакогенетики
шизофрении
1.4.2 Фармакокинетические исследования
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объект исследования
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинико-инструментальные и лабораторные методы 46 исследования
2.2.2. Клинико-психопатологические методы
2.2.3. Клинико-эпидемиологический метод исследования
2.2.4. Молекулярно-генетические методы исследования
2.3. Статистическая обработка полученных результатов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ заболеваемости шизофрении в Республике Башкортостан
3.2. Содиодемографический и клинический анализ исследованной 72 группы больных шизофренией
3.3. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов
дофаминергической системы и системы сигнальной трансдукции с
ответом на нейролептики
3.3.1. Изучение ассоциации полиморфного локуса ге 1800497 гена 7)2
рецептора дофамина ОЯВ2 с ответом на нейролептики

3.3.2. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs6275 гена D2 84 рецептора дофамина (DRD2) с ответом на нейролептики
3.3.3. Анализ ассоциации полиморфного маркера rs5443 гена рЗ 86 субъединицы G-белка (GNB3) с ответом на нейролептики
3.3.4. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs4680 гена катехол- 89 о-метилтрансферазы (СОМТ) с ответом на нейролептики
3.3.5. Изучение ассоциации полиморфного маркера rs4818 гена 92 катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ) с ответом на нейролептики
3.4. Анализ генов предрасположенности к развитию параноидной 98 шизофрении
3.4.1. Анализ ассоциаций полиморфных локусов rs3918342 и 98 rs2391191 в гене активатора оксидазы D-аминокислот (G72) и
rs 1341402 в гене антисмысловой РНК 1 активатора оксидазы D-аминокислот (G30) с параноидной шизофренией
3.4.2. Анализ ассоциаций гаплотипов генов G72 и G30 с параноидной 103 шизофренией
3.4.3. Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs3737597 в гене 106 белка, нарушенного при шизофрении 1 (DISCI) с параноидной шизофренией
3.4.4. Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6710165 в гене 109 нейрексина 1 (NRXNI) с параноидной шизофренией
3.4.5. Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs 13219354 в гене 111 протеазы серина 16 (PRSS16) с параноидной шизофренией
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
DRD2 - рецептор D2 дофамина
СОМТ - катехол-О-метилтрансферазы
GNB3 - бета 3 субъединицы G-белка
G72 - активатор оксидазы D-аминокислот
G30 - антисмысловая РНК 1 активатора оксидазы D-аминокислот
DISCI - белок, нарушенный при шизофрении
NRXN1- нейрексин
PRSSJ6 - протеаза серина
МНС I - главный комплекс гистосовместимости I
DAAO - оксидаза D-аминокислот
ПШ - параноидная шизофрения
ПЭШ - первый эпизод шизофрении
ЭПС - экстрапирамидный синдром
п.о. - пара оснований
PANSS - психометрическая шкала
SAS - шкала Симпсона-Ангуса
ПД - поздняя дискинезия
POSIT - позитивная симптоматика
NEGAT - негативная симптоматика
PSYCH - общая психопатологическая симптоматика
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов N - количество наблюдений 2N - число хромосом ns - статистически незначимые различия
Х-В, х2 (Р) - равновесие Харди - Вайнберга в изученных группах ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота OR (odds ratio) - отношение шансов

Ген белка, взаимодействующего с рецептором дофамина DRIP (the dopamine receptor interacting protein), играет важную роль в регуляции сигнальной трансдукции рецептора дофамина и является предполагаемой мишенью для нейролептиков. Было обнаружено, что полиморфные локусы rs457266, rsl379357 в гене NEF3 семейства гена DRIP, ассоциируются с ранним ответом на нейролептики. Гаплотип, сконструированный из 5 полиморфных локусов гена NEF3, ассоциировался с ранним ответом у больных шизофренией на нейролептики разных групп. В связи с тем, что ген NEF3 главным образом ассоциирован с действием гена DRDI, рассматривается очевидность комплементарной роли гена DRD1 в действии нейролептиков [Strous R. et al., 2007].
В рамках программы CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) участвовало 678 больных шизофренией, из которых 29% были африканского происхождения, 59% европейского и 12% азиатского, было установлено, что полиморфные маркеры rs2661319 и rs2842030 гена регулирующего сигнальную активность G белка RGS4 ассоциировались с высокой эффективностью нейролептиков по шкале PANSS [Campbell D. et al., 2008]. Генетический полиморфизм в гене RGS2 может способствовать межиндивидуальным различиям в терапевтических и побочных эффектах, поскольку регуляторы сигнальной активности G белка играют главную роль в сигнальной активности рецептора дофамина [Greenbaum L. et al., 2007].
1.4.2 Фармакокинетические исследования
Изучение биологии генов, кодирующих белки, импортирующие нутриенты и экспортирующие токсические вещества через клеточные мембраны стало важным направлением фармакогенетики, потому что полиморфизм переносчиков, который они контролируют, может влиять на различия в биодоступности препаратов. Описаны два главных семейства
мембранных переносчиков: SLC (переносчики нейротрансмиттеров,