Клинические и генетические аспекты индивидуальной чувствительности к действию статинов у больных ишемической болезнью сердца с высоким риском развития неблагоприятных исходов

• Автор: Королева, Ольга Сергеевна
• Шифр специальности: 14.01.05
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 150 с. : 8 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль статинов в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний

1.2. Фармакогенетические исследования статинов

1.2.1. Фармакогенетические исследования метаболизма статинов

1.2.2. Фармакогенетические исследования метаболизма липидов

1.2.3. Фармакогенетические исследования нелипидных эффектов статинов

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Протокол исследования
2.1.1. Изучение риска развития неблагоприятных исходов у больных перенесших обострение ИБС
2.1.2. Фармакогенстическое исследование статинов
2.2. Клиническая характеристика обследованных групп больных
2.3. Определения
2.4. Методы обследования
2.4.1. Эхокадиографическое обследование
2.4.2. Цветное дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий
2.4.3. Исследование крови
2.4.3.1. Биохимическое исследование крови
2.4.3.2. Исследование полиморфизма генов
2.5. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Прогностическое влияние полиморфного маркера Тгр719А^ гена К1Р6 на риск развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС
3.2. Фармакогенетическое исследование статинов
3.2.1. Индивидуальная чувствительность к аторвастатину 10 и 80 мг/сут
3.2.1.1. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к аторвастатину
3.2.2. Индивидуальная чувствительность к симвастатину 40 мг/сут
3.2.2.1. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к симвастатину
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ артериальная гипертензия
апоА аполипопротеины А
апоВ аполипопротеин В
ГМГ-КоА 3 '-гидрокси-3 '-метилглутарил коэнзим А
ГХС гиперхолестеринемия
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМ инфаркт миокарда
ИМТ индекс массы тела
КАТ коронароангиография

остром ИМ уровень СРБ крови был наиболее высоким (5-й квинтиль распределения). У больных контрольной группы с таким же высоким уровнем СРБ смертность за указанный период наблюдения составляла 18,5 % случаев, в то время как у больных, получавших симвастатин - лишь 4,6 % [157].
Ген СРБ картирован в l-ofi хромосоме. Ассоциация полиморфизма гена СРБ с действием статинов в настоящее время еще не установлена.
Повышение в плазме уровня интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-а (TNF-a) - ключевых медиаторов воспаления, связано с ОКС. В исследовании 139 пожилых мужчин, перенесших ОКС, у носителей генотипа GG полиморфного маркера G(-174)C в промоторной области гена 1L-6 отмечено существенное увеличение внезапной смерти в течение года среди больных, не получавших статины. В то время как, полиморфный маркер G(-308)A гена TNF-а не оказывал влияния на прогноз у этих больных [49, 58, 170].
Мембранные рецепторы TLRs активизируют пути передачи сигналов, которые регулируют воспаление. M.J. Kolek и соавторы обследовали 1894 волонтеров без ИБС в возрасте 64±11 лет. Уровень СРБ был ниже у носителей аллеля G полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR. У них же была ниже частота развития ИБС и СД. Эта зависимость сохранялась в многофакторном анализе. Однако аллель G не влиял на действие статинов [192].
В рамках исследования CARE у 2421 мужчин аллель 227Pro полиморфного маркера А1а227Рго гена ADAMTS1 (дезинтегриноподобной металлопротеиназы с тромбоспондиновой активностью) был ассоциирован с высоким риском развития ИБС. У гомозигот с этим аллелем терапия правастатином существенно снижала риск развития ИБС и ИМ [266].
Еще одним из быстрых, независимых от липидной составляющей клиническим эффектом статинов является изменение уровня оксидативного стресса [10]. Информативным критерием соотношения окислительных и антиокислительных процессов в периферической крови больных ИБС является показатель окислительной устойчивости плазмы [33]. Одновременно с этим параметром у больных ИБС снижаются окислительная устойчивость ЛВП и их