ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ

• Автор: Якушевская, Оксана Владимировна
• Шифр специальности: 14.01.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 113 с. : 24 ил.

Оглавление
Введение

Глава I. Постменопаузальный остеопороз

1.1.Единицы костного ремоделирования и механизмы регуляции костного обмена

1.2.Факторы риска развития постменопаузального

остеопороза

1.3.Влияние гормонов на костную ткань

1.4.Методы профилактики и стандарты терапии постменопаузального

остеопороза
1.5.Особенности патогенетических звеньев и молекулярно-генетические аспекты развития остеопороза

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых групп и группы контроля
2.2. Инструментальные методы исследования МПК
2.3.Лабораторные методы определения интенсивности костного обмена
2.4. Клиренс креатинина
2.5.Молекулярно-генетические методы определения полиморфизма гена ФДС
2.6.Стандарты терапии
2.7.Статистическая обработка данных
Глава III. Клиническая характеристика пациентов
3.1.Общая характеристика пациентов всех групп исследования без учета
полиморфизма гена ФДС
3.2.Общая характеристика пациентов всех групп исследования с различными аллельными вариантами полиморфизма гена ФДС
Глава IV. Результаты, проведенных исследований
4.1.Ретроспективный анализ реакции костной ткани и суррогатных маркеров на терапию золедроновой кислотой
4.2.Взаимосвязь полиморфизма гена ФДС с реакцией костной ткани и суррогатными маркерами на терапию золедроновой кислотой у женщин с постменопаузальным остеопорозом
4.3. Оценка переносимости золедроновой кислоты и ибандроната
Глава V. Обсуждение результатов исследования
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

Список сокращений
ПМО - постменопаузальный остеопороз
БС - бисфосфонаты
А-БС - аминобисфосфонаты
ЗГТ - заместительная гормональная терапия
APT - антирезорбтивная терапия
ЗК - золедроновая кислота
МПК - минеральная плотность кости
ФДС - фарнезилдифосфат - синтетаза
КТ - костная ткань
БМЬСР - биохимические маркеры костного ремоделирования КО - костный обмен ИБ - ибандронат
ИКО - интенсивность костного обмена
SPN - однонуклеотидный генетический полиморфизм
ОСМ - основная многоклеточная единица
ОБ - остеобласты
ОЦ - остеоциты
OK - остеокласты
RANKL - receptor activator of N f-kappa В ligand
RANK - receptor activator N f-kappa В
OPG - остеопротегерин
ПТГ - паратиреоидный гормон
HAP — гидроксиапатит
ЭР - эстрогеновые рецепторы
ETI - этидронат
RIS - ризедронат
IBA - ибандронат
ALE - алендронат
ZOL - золедронат
РОФ - реакция острой фазы

Введение
Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболеваемости остеопорозом увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [7]. Согласно подсчетам, в Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [6].
В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального приходится 85% случаев заболевания. Полагают, что в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [15]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [10].
Прогрессирование заболевания характеризуется значительным снижением минеральной плотности, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и риска низкотравматичных переломов. Потеря плотности кости происходит постепенно, скрыто и часто диагностируется уже после случившихся переломов, что и дало основание назвать остеопороз «безмолвной эпидемией» [12,13].
Как показали эпидемиологические исследования, в течение первых 5 лет после наступления менопаузы, потеря костной массы у женщин может достигать 30% [17,86,87]. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем -15,5%, шейки бедра-
химической структуры антирезорбтивный потенциал отдельных препаратов из группы бисфосфонатов существенно варьирует. Антирезорбтивная активность достигает максимума у золедроната [94,106].
Главным условием эффективности терапии остеопороза является длительный прием антирезорбтивных препаратов- до 3-5 лет. Считается, что низкая приверженность терапии пациентом определяет низкую терапевтическую эффективность, существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания, ведет к снижению качества жизни больных и увеличивает затраты на лечение [112]. Под приверженностью терапии понимают соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. Она во многом определяется схемой введения, кратностью приема препарата, соблюдением режима и правил приема, то есть комплаентностью. Было определено, что 1 из 5 пациентов с остеопорозом прекращает терапию в целом через 6-7 месяцев. Это связано с побочными эффектами (36%), неудобством частого посещения врача, необходимостью длительного и регулярного приема препаратов, недостаточным пониманием всех проблем остеопороза. Вследствие вышеперечисленных проблем, комплаентность терапии пероральными бисфосфонатами снижается до 20-30% в течение года, а частота госпитализаций по поводу осложнений остеопороза возрастает на 5,5%. [34]. Необходимость наличия в арсенале врача внутривенных форм бисфосфонатов, позволяющих снизить частоту приема до 1 раза в год привела к разработке золедроновой кислоты в дозе 5 мг. Выраженный аффинитет золедроновой кислоты к костной ткани и интенсивное подавление ферментативной активности фарнезилдифосфат-синтетазы обеспечивает не только выраженность антирезорбтивного потенциала, но и стойкость фармакологического эффекта при минимальной дозе. На