Роль ароматазы р450 в патогенезе синдрома поликистозных яичников

• Автор: Савина, Валентина Андреевна
• Шифр специальности: 14.01.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 127 с. : 2 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
Оглавление
Список сокращений
Введение
Г лава 1. Обзор литературы
1.1. Структура и биологические свойства ароматазы р
1.2. Патогенез различных форм нормогонадотропной
недостаточности яичников
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных женщин
2.2. Методы исследования
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика больных
3.2. Результаты гормонального обследования
3.3. Результаты ультразвукового обследования
3.4. Результаты лапароскопии, гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов яичников
3.5. Результаты пробы с летрозолом
3.6. Результаты генетического исследования
Глава 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ - адренокортикотропный гормон АМГ - антимюллеров гормон
ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников
ВОЗ - всемирная организация здравоохранения
ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды
ГРГ - гонадотропин-рилизинг гормон
ДГЭА-С - дегидроэпиандростендионасульфат
ИПФР-1 - инсулиноподобный фактор роста
ИР - инсулинорезистентность
КОК - комбинированный оральный контрацептив
ЛГ - лютеинизурующий гормон
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
НАДФ-Н - никотинамидадениннуклеотидфосфат в восстановленной форме
НГЭ - наружный генитальный эндометриоз
ПИК - первичные половые клетки
ПТГ - проба на толерантность к глюкозе
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РДФ - ростовой дифференцирующий фактор
СПЯ - синдром поликистозных яичников
ТТГ - тиреотропный гормон
ТФР-Р трансформирующий фактор роста (
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
17-ОН-прогестерон - 17-гидроксипрогестерон

ВВЕДЕНИЕ
Нормогонадотропная недостаточность яичников является одной из частых причин нарушения менструального цикла и бесплодия [152]. Эта форма овариальной недостаточности, характеризующаяся неизмененным базальным уровнем гонадотропинов в крови, может быть обусловлена регуляторными внеовариальными факторами. Проба с эстрадиолом, моделирующая предовуляторный подъем эстрогенов в крови, выявила нарушение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом при нормогонадотропной ановуляции, обусловленной сахарным диабетом 1 типа и гипотиреозом [33,38]. Однако у большинства больных с нормогонадотропной ановуляцией парентеральное введение эстрогенов вызывает адекватное повышение гонадотропинов в крови [3,34,35]. Это указывает на роль первично-овариальных нарушений в патогенезе данной патологии. Было высказано предположение, что причиной ановуляции у этих больных является недостаточный предовуляторный подъем эстрогенов в крови, обусловленный, например, хроническим воспалительным поражением яичников, аутоиммунным оофоритом, эндометриозом или частичными наследственными ферментативными дефектами, нарушающими синтез эстрогенов в яичниках. С 1991 года в литературе периодически появляются описания случаев снижения ароматазной активности на 81-99,8%, связанных с наличием мутаций в гене ароматазы СУР 19 [57,81,82,94,149,150]. Клиническая картина снижения активности ароматазы у больных женского пола выражается внутриутробной вирилизацией различной степени тяжести с последующим развитием гипергонадотропного гипогонадизма, поликистозных изменений яичников, ожирения, первичной аменореи, бесплодия. Можно думать, что менее выраженное снижение ароматазной активности проявляется синдромом поликистозных яичников (СПЯ) -заболеванием, входящим в структуру нормогонадотропной недостаточности яичников, встречающимся у 5-10% женщин репродуктивного возраста

активности данного фермента и выражается внутриутробной вирилизацией различной степени тяжести, гипергонадотропным гипогонадизмом, недоразвитием вторичных половых признаков, первичной аменореей, бесплодием. Во время беременности ароматизация надпочечниковых андрогенов плода происходит в плаценте. Так, плацентарная ароматаза превращает андростендион и тестостерон, полученные из материнского и плодового дегидроэпиандростерон-сульфата, в эстрон и эстрадиол, а 16-ОН-андростендион в эстриол. Таким образом, основные продукты активности плацентарной ароматазы это - эстриол, эстрон и эстрадиол. При дефиците ароматазы плацентарная сульфатаза, ЗР-гидроксистероид дегидрогеназа Д-4-5-изомераза и 17 (3-гидроксистероид дегидрогеназа способны превращать дегидроэпиандростерон сульфат в тестостерон, что приводит к внутриутробной вирилизации в раннем эмбриональном периоде [99]. Чем ниже активность ароматазы, тем больше выражена степень вирилизации. Параллельно во время беременности могут возникнуть признаки маскулинизации и у матери, например, появление угревой сыпи, снижение тембра голоса, гипертрофия клитора [57,63,82]. Данные симптомы постепенно исчезают после родов. При нулевой активности ароматазы начало маскулинизации матери отмечено на 12 неделе беременности, около 1 % ароматазной активности достаточно для того, чтобы подобные проявления не наблюдались [82]. У больных с дефицитом ароматазы определяется повышенный уровень гонадотропинов и андрогенов при минимальных значениях эстрогенов в крови. Еще в допубертатном возрасте яичники претерпевают кистозные изменения. Применение гормональной заместительной терапии эстрогенами приводит к нормализации ФСГ и регрессу кист яичников [220]. В эксперименте при делеции гена ароматазы у мышей наблюдалась нормальная закладка и начальное развитие яичников, но в дальнейшем яичники также претерпевали кистозную дегенерацию [107]. Применение препаратов, ингибирующих ароматазу, в исследовании на самках обезьян приводило к значительному повышению уровня ФСГ и