Количественное моделирование связи между старением, стрессом и смертностью в популяциях лабораторных животных

• Автор: Семенченко, Анна Валентиновна
• Шифр специальности: 14.00.53
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2004
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 127 с. : ил.

1. Обзор литературы

1.1 Старение и долгожительство

в

і 1.2 Причины старения

1.3 Стресс и старение

1.4 Гормезис

1.5 Гормезис долгожительства

1.6 Механизмы стрессового ответа

1.7 Моделирование в демографии

1.8 Математические модели старения и смертности

1.9 Моделирование стрессорного ответа

2. Материалы и методы
2.1 Трансгенные мыши HER-2/neu
2.2 Нематоды Caenorhabditis elegans
2.3 Подовые мушки Drosophila melanogaster
■і ■ 2.4 Средиземноморские плодовые мушки Ceratitis capitata
2.5 Статистические методы
3. Результаты
3.1 Полупараметрическая модель смертности в гетерогенных
популяциях под влиянием внешних воздействий
3.1.1 Основные демографические характеристики выжиt ваемости
3.1.2 Модель смертности в гетерогенной популяции

* 3.1.3 Изменения базового риска смерти и параметров
распределения неоднородности под влиянием воз-»’ действия
3.1.4 Полупараметрическое представление модели
3.1.5 Интерпретация параметров модели
3.2 Программное обеспечение
3.2.1 Функция расчета вероятностей гибели
3.2.2 Функция правдоподобия
3.2.3 Целевая функция
3.2.4 Функция запуска оптимизационной процедуры
3.3 Результаты применения полупараметрической модели смертности в гетерогенных популяциях к данным эксперимен-к! ' тов на лабораторных животных
3.3.1 Опыты с трансгенными мышами HER-2/neu
3.3.2 Опыты с нематодами Caenorhabditis elegans
3.3.3 Опыты с плодовыми мушками Drosophila melanogaster
3.3.4 Наблюдения за поведением плодовых мушек Ceratitis
capitata
4. Обсуждение результатов
•) 4.1 Полупараметрическая модель смертности в неоднородной
популяции под влиянием внешних воздействий
4.2 Опыты с трансгенными мышами HER-2/neu
4.3 Опыты с нематодами Caenorhabditis elegans
4.4 Опыты с плодовыми мушками Drosophila melanogaster
t . 4.5 Наблюдения за поведением плодовых мушек Ceratitis capitata
Выводы
Список литературы
Приложение

Актуальность темы исследования.
Непрерывное увеличение продолжительности жизни в экономически развитых странах является одной из причин увеличения доли пожилых в общей численности населения [Oeppen and Vaupel, 2002]. Это привело к увеличению общественного и научного интереса к проблемам теоретической и экспериментальной геронтологии [Hayîlick, 2000; Kirkwood, Austad, 2000; Анисимов, 2003).].
Ряд вопросов о механизмах старения и выживания в различных условиях, например, под действием стрессорных нагрузок и/или фармакологических препаратов, можно исследовать, только проводя эксперименты на животных. Значение лабораторных животных, особенно мышей, круглых червей и плодовых мушек, как модельных систем для изучения старения и болезней у людей, а также для разработки терапевтических подходов к их лечению было подчеркнуто в недавних публикациях [Carey, 2003; Helfand, 2002; Johnson et al., 2000, 2002].
Ряд стрессорных воздействий приводит к увеличению продолжительности жизни. Это явление получило название гормезис долгожительства. Несмотря на многочисленные экспериментальные подтверждения этого явления [Calabrese, Baldwin, 2001; Masoro, 1998, 2000; Verbeke et al., 2000], механизмы его возникновения изучены недостаточно [Minois, 2000; Neafsey, 1990; Rattan, 2000а].
Исследование влияния фармакологических препаратов, увеличивающих продолжительность жизни (геропротекторов), вместе с тем оказывающих нормализующее воздействие на возрастные гормональнометаболические и иммунологические изменения в организме, является одним из актуальных направлений в геронтологических исследованиях. К наиболее перспективным геропротекторам относят пептидный препарат мелатонин и пептид эпиталон, регулирующий функцию эпифиза [Anisimov et al., 2002, 2003; Khavinson, Anisimov, 2000; Khavinson et al., 2001]. При этом количественные аспекты горметиче-ских и геропротекторных свойств стрессорных и фармакологических
Предположим, что первая популяция — контрольная — содержится в стандартных условиях, без каких-либо воздействий, в то время как вторая — подопытная — подвергается некоторому воздействию на временном интервале [хо,х’]. В возрасте х* воздействие прекращено.
Для того, чтобы сравнить выживаемость в контрольной и подопытной группе после возраста х*, предположим, что базовый риск смерти в контрольной группе Hoi (я) не изменился, в то время как в подопытной группе он мог увеличиться или уменьшиться под влиянием предложенного воздействия. После возраста х* может быть представлен в виде: /4)2 (х) = МО (х) + / (ж).
Заметим, что если / (ж) = 0, то риск смерти находится на том же уровне, что и в контрольной группе, отрицательные значения / (х) характеризуют уменьшение базового риска смерти в подопытной группе по сравнению с контрольной, положительные характеризуют увеличение базового риска смерти под влиянием предложенного воздействия.
Изменения базового риска смерти характеризуют изменения интенсивности возникновения повреждений, обусловленных предложенным воздействием [Michalski et al., 2001]. Если интенсивность возникновения повреждений уменьшается, то уменьшается и базовый риск смерти. Увеличение интенсивности возникновения повреждений приводит к увеличению базового риска смерти.
Таким образом, благотворное влияние воздействия обусловлено уменьшением базового риска смерти, в то время как пагубное влияние воздействия характеризуется его увеличением. Изменения базового риска смерти могут как сохраняться в течение последующей жизни, так и
риска можно считать функционально зависимыми от возраста после применения воздействия (/ (х) для X > X*).
Из (2) следует, что наблюдаемые функции дожития в обеих группах 5, (х), г = 1,2 для тех, кто пережил возраст х*, имеют вид:
ослабевать или усиливаться с возрастом. Поэтому изменения базового
(3)
Где Л] — + Hi (х*),