Поиск антагонистов серотониновых 5-HT#33#1-рецепторов среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и бензимидазолина и изучение их фармакологических свойств

• Автор: Яковлев, Дмитрий Сергеевич
• Шифр специальности: 14.00.25
• Научная степень: Кандидатская
• Количество страниц: 164 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА. ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И МОДУЛЯЦИИ 5-НТз РЕЦЕПТОРОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Структура и функции серотонинергической системы

1.1. Строение 5-НТз-рецепторов

1.2. Локализация и функции 5-НТ3-рецепторов

1.3. 5-НТз-антагонисты и их терапевтический потенциал

1.4. Производные конденсированных и неконденсированных имидазольных систем как модуляторы 5-НТ3-рецепторов

2. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, БЛОКИРУЮЩИХ ТРЕТИЙ ПОДТИП

СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, СРЕДИ

КОНДЕНСИРОВАННЫХ И НЕКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА И БЕНЗИМИДАЗОЛИНА

2.1. Материалы и методы исследования

2.2. Влияние изучаемых веществ на величину положительного хронотропного ответа, вызванного 5-гидрокситриптамином
2.3. Зависимость серотониноблокирующих свойств производных бензимидазола от химической структуры
2.4. Зависимость серотониноблокирующей активности изучаемых веществ от их физико-химических свойств
2.5. Заключение
3. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОРВОТНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1204
3.1. Материалы и методы
3.2. Влияние соединения РУ-1204 на выраженность цисплатин-индуцированной рвоты

3.3. Заключение

4. АНКСИОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1204

4.1. Материалы и методы исследования
4.2. Влияние соединения РУ-1204 на спектр поведенческой активности
животных в тесте «темная/светлая камера»
4.3. Влияние соединения РУ-1204 на показатели теста «приподнятый
крестообразнообразный лабиринт»
4.4. Действие соединения РУ-1204 на поведение животных в тесте
«наказуемого взятия воды»
4.5. Влияние соединения РУ-1204 на спектр поведенческой активности
животных по методу «четырех пластин»
4.6. Миорелаксирующая активность соединения РУ-1204 в тесте
«удержания на перекладине»
4.7. Заключение
5. АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЯ РУ-1204
5.1. Материалы и методы
5.2. Влияние соединения РУ-1204 на выраженность формалиновой
гипералгезии
5.3. Действие соединения РУ-1204 на болевую чувствительность при
адъювантом артрите
5.4. Влияние соединения РУ-1204 на уровни болевых порогов в тесте
электрического раздражения корня хвоста
5.5. Заключение
6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙРОТРОПНО ГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1204
6.1. Материалы и методы
6.2. Влияние соединения РУ-1204 на моноаминергические системы мозга

6.2.1. Влияние на фенаминовую стереотипию
6.2.2. Влияние на каталептогенный эффект галоперидола
6.2.3. Влияние на выраженность стереотипии, вызванной апоморфином
6.2.4. Влияние на гипотермический эффект клофелина
6.2.5. Влияние на гиперкинез, вызванный введением 5-гидрокситриптофана
6.2.6. Влияние изучаемого соединения на эффекты Ь-ДОФА
6.3. Влияния соединения РУ-1204 на холинергическую систему мозга
6.3.1. Действие соединения РУ-1204 на длительность ареколинового тремора
6.3.2. Влияние изучаемого вещества на никотиновый тремор
6.4. Взаимодействие соединения РУ-1204 с пикротоксином
6.5. Заключение
7. ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ

уравнения, описывающего зависимость антисеротонинового эффекта от физико-химических свойств оценивалась с помощью критерия Фишера. Для обработки результатов использовались статистическая программа «81а1т8бка 6.0».
2.2. Влияние изучаемых веществ на величину положительного хронотропного ответа, вызванного 5-гидрокситриптамином
В ходе данного исследования было изучено 49 соединений производных бензимидазола (табл. 7). Наиболее активными оказались соединения под лабораторными шифрами РУ-1189, РУ-1204, подавляющие положительный хронотропный эффект, вызванный серотонином на 42,4% и 41,4% соответственно. Уровень активности еще 11 соединений может расцениваться как умеренный. Остальные соединения проявили себя как низкоактивные либо неактивные. Препараты сравнения метоклопрамид и трописетрон в этой же дозе демонстрировали серотониноблокирующую активность равную -24,4% и -30,2%, соответственно. Таким образом, соединения РУ-1189 и РУ-1204 превосходили по своей блокирующей активности препараты сравнения (метоклопрамид и трописетрон) в 1,4 - 1,7 раза.
При дальнейшем изучении зависимости 5-НТ3-антагонистической активности наиболее активных соединений РУ-1189 и РУ-1204 от концентрации, было установлено, что оба вещества превосходят препарат сравнения трописетрон по величине Кв в 3,0 и 12,2 раза, соответственно. Так показатель рА2 для соединений РУ-1189, РУ-1204 и трописетрона составил 7,55, 8,17 и 7,08 соответственно.
Для данных веществ был экспериментально определен показатель острой токсичности 1Х>50. В результате было установлено, что Ы^о соединений РУ-1189 и РУ-1204 составила 303 мг/кг и 327 мг/кг соответственно. 1ЛЭ50 для трописетрона составляет 38 мг/кг (Уакир И., 1998).