Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции

• Автор: Зима, Анастасия Павловна
• Шифр специальности: 14.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Томск
• Количество страниц: 347 с. : 5 ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Молекулярные ОСНОВЫ функционирования ЦИТОКИНОВОЙ сети

1.1.1. Структурная организация цитокиновой сети, принципы функционирования

1.1.2. Закономерности взаимодействия цитокинов и их

рецепторов

1.1.3. Трансдукция цитокинового сигнала в клетке

1.1.4. Молекулярные механизмы регуляции функциональной
активности системы цитокин-рецептор
1.2. Общая характеристика систем цитокин-рецептор мононуклеарных
лейкоцитов
1.3 Цитокинопосредованные механизмы кооперации иммунокомпетентных клеток в реализации противовирусного иммунитета
1.3.1. Основы имму н о л о г ич с с к о г о реагирования
при вирусных инфекциях
1.3.2. Дисбаланс цитокиновой сети при хронической вирусной инфекции
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика клинического материала
2.11 Клиническая характеристика пациентов с антигенемией вируса клещевого энцефалита
2.1.2. Клиническая характеристика пациентов с хроническим

вирусньтм гепатитом С
2.2. Методы исследования
2.2.1. Определение содержания лимфоцитов крови
2.2.2. Иммуноцитохимический метод определения экспрессии лимфоцитами CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD56+
2.2.3. Выделение мононуклеарных лейкоцитов крови
2.2.4. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов крови
2.2.5. Определение содержания цитокинов в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови
2.2.6. Оценка количества лимфоцитов крови, несущих мембраносвязанные формы цитокиновых рецепторов
2.2.7. Определение содержания растворимого рецептора TNFa в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови
2.2.8. Выделение ДНК
2.2.9. Исследование полиморфизма генов цитокинов и их рецепторов
2.2.10. Статистическая обработка результатов исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Иммунофенотипические особенности лимфоцитов крови у пациентов с длительной персистенцией возбудителей
семейства Flaviviridae
3.2. Цитокиновый статус мононуклеарных лейкоцитов крови у пациентов с длительной персистенцией возбудителей
семейства Flaviviridae
3.2.1. Особенности продукции TNFa и его рецепторов мононуклеарами крови у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита и больных хроническим вирусным гепатитом С
3.2.2. Особенности продукции IL2 и его рецепторов мононуклеарами крови у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого

энпеЛалита и больных хпоническим випусньтм гепатитом С
’ 1 X X
3.2.3. Особенности продукции ГЬ4 и его рецепторов мононуклеарами крови у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита и больных хроническим вирусным гепатитом С
3.2.4. Особенности продукции ЕЛО и его рецепторов мононуклеарами крови у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита и больных хроническим вирусным гепатитом С
3.2.5. Особенности продукции ШХу и его рецепторов мононуклеарами крови у пациен тов с длительной антигенемией вируса клещевого
отїгтагЬоптггя тх ттсТ.ТТ.ТЛ УПЛШЛИАРит* ПТ1ЛГЛт.ТЛ* гаттоттгглл* Р л гг
ч_/ХХХЛ,1рС*ЛА**.і СІ XX ГДЛ1»1іиі/ї ЧХІХ#ХАУІ X иххихіхх ХАІТ*
3.2.6. Особенности продукции ПЛ2 мононуклеарами крови у пациентов с длительной антигенемией вируса клещевого энцефалита и больных хроническим вирусным гепатитом С
3.3. Дифференцированная оценка С04+- и С08+-лимфоиитов, экспрессирующих мембранные формы рецепторов цитокинов, у пациентов с длительной персистенцией возбудителей семейства Рісптгісіае
3.4. Анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов
ЦКТ О КИН С Б у ЗДОрОБЫХ ДОНОрОВ, ПаЦКСНТОВ С ДЛИТСЛЬНОК аНТ ИГ СНС Гуш с и
вируса іслещевого энцефалита, хроническим вирусным гепатитом
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ТЭТ ТТЭ/-ХТТТ т лл
г>х>тДо1
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

полиаденилирования пре-мРНК [Анисимова Н.Ю. и соавт., 2003; Смирнова
О.В., Богорад Р.Л., 2004]. Регуляция полиаденилирования осуществляется следующими факторами: CPSF (фактор отщепления и специфичности), PBFII (фактор II, связывающий полипуриновый тракт). Активность этих факторов может влиять на кодирующую последовательность мРНК, а также на длину 37-нетранслируемого участка, что в свою очередь является важным регулятором стабильности мРНК.
Вовлеченность изоформ в процессы, регулируемые белками цитокиновой сети, - достаточно распространенное явление, и регуляторное влияние альтернативных форм цитокинов и их рецепторов может иметь место в различных типах клеток. Отличный характер регуляции, осуществляемый сплайс-вариантами, вплоть до взаимоисключения из эффекторных путей позволяет предполагать, вероятно, не последнюю роль данной группы белков в процессах клеточной регуляции [Gelder С.М. et al., 1995; Сенников С.В. и соавт., 2004].
Известно, что практически все гены цитокинов человека являются индуцибельными. Часто их индукция определяется воздействием транскрипционных факторов на усиливающую последовательность промоторного участка гена. Структура промоторных участков генов цитокинов, изученная к настоящему времени довольно детально, различна, хотя и содержит общие элементы [Bidwell J. et al., 1999]. Промоторы генов цитокинов и их рецепторов полиморфны по своей структуре, их полиморфизм оказывает влияние на продукцию белкового продукта цитокиновых генов [Cambien F.et al., 1996; Turner D.M. et al., 1997; Uglialoro A.M. et al., 1998; Woolley N. et al., 2005].
Необходимо отметить, что большое количество аллельных вариантов генов цитокинов установлено именно для их промоторов - участков, ответственных за связывание РНК-полимеразы с ДНК, которые также отличаются друг от друга в основном по интенсивности экспрессии генов. Мутации в промоторах, влияя на уровень экспрессии контролируемого