Сравнительная оценка бластомогенной активности метоксииндольных производных серотонина

• Автор: Романенко, Владимир Игоревич
• Шифр специальности: 14.00.14
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 1984
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 102 c. : ил

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ БЛАСТОМОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

МЕЛАТОНИНА

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ БЛАСТОМОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

МЕКСАМИНА

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ БЛАСТОМОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

5-МЕТ0КСИИНД0ЛИЛ-З-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ БЛАСТОМОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ

5-МЕТ0КСИТРИПТ0Ф0ЛА

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ
УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

Актуальность проблемы. За последнее время накопилось много данных о возможном синтезе и накоплении некоторых химических соединений в организме человека, обладающих бластомогенной активностью. Одним из аспектов этой проблемы является исследование взаимосвязи нарушения обмена триптофана - незаменимой аминокислоты - с возникновением злокачественных опухолей, прежде всего лейкозов и рака мочевого пузцря. Расщепление триптофана до серотонина является одним из путей его метаболизма. Нарушение обмена по "серотониновощу пути" может приводить к повышению уровня серотонина в организме и к увеличению образования его конечных продуктов - метоксииндолов, потенциальных канцерогенов. Интерес к экспериментальному изучению бластомогенной активности метаболитов серотонина объясняется не только разработкой теоретических вопросов эндогенного бластомогенеза, но и нуждами практики. Накопление в организме человека метоксииндолов может служить показателем для выделения групп повышенного риска заболеваний опухолевой природы и, возможно, других. Изучение метоксииндольных производных серотонина, возможно, явится перспективным направлением в этом отношении,
В настоящее время установлено, что у больных некоторыми злокачественными новообразованиями (лейкозы, рак мочевого пузыря, желудка, легкого, карциноиды) нарушены путем обмена триптофана (Квирикадзе H.A., 1970; Попниколов B.C., I970;Benässi с., 1963; Mu за jo et ai. , 1964). Накоплены экспериментальные данные о бластомогенной активности некоторых ароматических и индольных метаболитов этой аминокислоты (Жарова Е.И. с соавт., 1965, 1969, 1971, 1974, 1976; Раушенбах М.О. с соавт., 1961, 1963, 1970; Alien et ai. , 1957). Важным является изучение возможной бластомогенной активности индольных производных трип-

тофана, образующихся в результате расщепления серотонина: мелатонина и мексамина, а также конечных продуктов метаболизма последних - 5-метоксииндолил-З-уксусной кислоты (5-МИУК) и 5-метокситриптофола (5—îvîT), которые до сих пор еще недостаточно исследованы.
Нарушение серотонинового пути обмена триптофана в ряде случаев приводит к повышению уровня серотонина в организме и увеличению концентрации экскретируемых с мочой конечных его метаболитов. Высокая концентрация в моче 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) обнаружена у больных раком мочевого пузыря, гортани, легкого, при карциноидах и ряде других новообразований. Напротив, снижение уровня серотонина и пониженная концентрация 5-ОИУК в моче отмечена у больных острым лейкозом, а также при лучевой болезни у обезьян, собак, морских свинок (Иванова В.Д., Раушенбах М.О., 1964; Чернов Г.А., I960). Экскреция 5-ОИУК с мочой у больных с метастазирующими карциноидами составляет 500-900 МГ В сутки - при норме 2-10 МГ В сутки ( Ourson G. et al., 1957; Dalglisch с. ,1956). В процентном отношении содержание 5-ОИУК в моче при этом заболевании составляет 82,3$, а другого метаболита серотонина - 5-окситриптофола (5-ОТ) - 2,3$.
В связи с этим обращает внимание тот факт, что в свободном состоянии при нормальном обмене серотонина 5-ОТ в моче не обнаруживается ( Kveder S. et al. , 1962).
Согласно данным литературы 5-ОИУК бластомогенной активностью не обладает (Жарова Е.И., Сергеева Т.И., 1974). Существует предположение, что 5-ОИУК и 5-ОТ метилируются ферментом окси-индол-О-метилтрансферазой и переходит в 5-МИУК и 5—ГЛТ в дневное время суток (Павлинов С.А., 1981). В ночное же время суток этот фермент участвует в синтезе мелатонина (возможно и мексамина), расщепление которого также идет до 5-МИУК и 5-МТ. Таким

лись в раде случаев, то лимфолейкоз, индуцированный 5-МЙУК, характеризовался наличием лейкозных инфильтратов в этих органах у всех мышей. Инфильтраты, представленные клеточными элементами лимфоидного рада (лимфоциты, пролимфоциты, иногда лимфобласты), носили обширный характер. Это выражалось в том, что очаги инфильтрации были более многочисленные и распространялись по ходу кровеносных сосудов и проникали глубоко в паренхиму органа (рис.
10, II, 12, 13). При исследовании гистологических и цитологических препаратов костного мозга бедра и позвоночника выявили, что клеточный состав был представлен элементами лимфоидного рада с очагами разрастания лимфобластов и пролимфоцитов. У части мышей обнаруживали лимфоидную метаплазию костного мозга в область надкостницы и в окружающую жировую клетчатку (рис. 14, 15).
Подчелюстные,подмышечные и паховые лимфатические узлы были увеличены до 0,3-0,8 см в диаметре. Мезентериальные лимфатические узлы, увеличенные до 0,3x1,0 - 1,0x2,5 см, представляли собой уплотненные тяжи или округлые образования белесо-розовой или фиолетовой окраски. При исследовании гистологических препаратов лимфатических узлов было видно нарушение структуры органа из-за обширной диффузной гиперплазии лейкозной ткани (рис. 16, 17).
Селезенка была увеличена до 1,0-2,5 х 0,3-0,5 см, плотная на ощупь, буро-красного цвета. При микроскопическом исследовании обнаруживали обширные разрастания лейкозной ткани в красной пульпе, состоящие из мало,дифференцированных клеток. В некоторых случаях имело место разрастание соединительной ткани на месте фолликулов.
Пейеровы бляшки тонкого кишечника были увеличены до 0,2-0,4 см в диаметре и выделялись в виде округлых образований. При гистологическом исследовании препаратов наблюдалось разрастание лей-