Фармако-токсикологические свойства и терапевтическая эффективность лекарственного препарата для интрацистернального введения на основе энрофлоксацина и кетопрофена

• Автор: Гуляева, Анастасия Юрьевна
• Шифр специальности: 06.02.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 173 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

ВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мастит крупного рогатого скота

1.2. Резистентность и механизмы ее развития

1.3. Фторхинолоны

1.4. Кетопрофен

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.2.1 Результаты изучения антибактериальной активности
энрофлоксацина
2.2.2. Результаты изучения острой токсичности противомаститного препарата в опытах на лабораторных животных
2.2.3. Результаты изучения субхронической токсичности противомаститного препарата в опытах на лабораторных животных
2.2.4. Результаты изучения местно-раздражающего действия на паренхиму вымени после однократного и многократного интрацистернального введения противомаститного препарата
2.2.5. Результаты изучения фармакокинетики энрофлоксацина,
ципрофлоксацина и кетопрофена в молоке и плазме крови коров
2.2.6. Результаты определения остаточных количеств энрофлоксацина, ципрофлоксацина и кетопрофена в молоке коров после многократного введения противомаститного препарата
2.2.7. Результаты определения оптимальной дозы противомаститного препарата
2.2.8. Результаты изучения терапевтической эффективности

противомаститного препарата в условиях производства.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ А
ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Анализ структуры заболеваний крупного рогатого скота в молочном скотоводстве показывает, что развитию отрасли существенно препятствуют различные инфекционные и незаразные болезни лактирующих коров, среди которых наиболее серьёзный ущерб наносит мастит (41, 79, 91, 269).
Экономический ущерб, связанный с маститом, складывается из снижения удоев и качества молока, потери молочной продуктивности и преждевременной выбраковки коров до завершения генетически заложенного лактационного периода. Помимо экономического ущерба, мастит представляет серьезную опасность для здоровья людей, в связи с возможным попаданием в молоко патогенных для человека микроорганизмов и их токсинов (52, 86).
Предрасполагающими факторами развития мастита являются нарушение условий содержания, кормления и доения, а также различные гинекологические заболевания и изменение обмена веществ, что в комплексе снижает общую резистентность организма и способствует ослаблению барьерной функции тканей вымени. На этом фоне создаются благоприятные условия для внедрения и распространения патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в паренхиме вымени, что вызывает воспаление молочной железы - мастит (52).
Наиболее часто при маститах выделяют монокультуры или в различных сочетаниях такие микроорганизмы, как стрептококки - Str. agalactiae, Str. dysgalactiae, Str. pyogenes, Str. uberis; стафилококки — S. pyogenes aureus, S. citreus, S. Albus, а также Escherichia coli и Pseudomonas aerugenosa (53,182).
Несмотря на большое количество, используемых в настоящее время противомаститных препаратов, вследствие широкого распространения антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, их эффективность

Кроме того, так как молекула фторхинолонов имеет плоскую структуру двойного кольца, она может связываться с такой же плоской структурой основания ДНК. Фторхинолоны также могут связываться с ДНК-гиразой в позициях 1 и 7 (236).
Foerster D. (1987) изучал механизм действия энрофлоксацина в концентрациях 0,025-2,0 мг/мл на бактериальный фермент ДНК-гиразу с помощью непрерывной микрофотосъемки двух обработанных препаратом культур Staph, aureus и E.coli. В ходе исследований было установлено, что энрофлоксацин ингибирует деление клетки, а не нарушает формирование клеточной стенки, в результате клетка увеличивается в размерах и подвергается лизису. Применение энрофлосацина в низких концентрациях приводит к периферическому разрыхлению плазмы и элонгации граммотрицательных микроорганизмов, при их увеличении - лизис и разрыв мембраны клеточной стенки (156,253).
В механизме действия фторхинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются некоторые особенности. Так можно выделить первичную мишень действия, к которой хинолон проявляет наибольшее сродство, и вторичную. У грамотрицательных микроорганизмов хинолоны проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе (топоизомераза IV имеет меньшее значение), что позволяет отнести именно этот фермент к первичной мишени их действия, у грамположительных - наоборот (89, 138). При этом большинство
нефторированных и фторированных хинолонов обладают большим сродством к ДНК-гиразе, с чем и связана их преимущественная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В то время как некоторые новые фторхинолоны, такие как спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин, обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что вероятно, объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV (138, 290).