Отставленные эффекты неонатального введения флувоксамина и их коррекция препаратом семакс

• Автор: Мерчиева, Светлана Анатольевна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I. ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

1.1. Возможные механизмы развития депрессивных расстройств

1.2. Дородовая и послеродовая депрессии

II. СЕРОТОНИНОВАЯ СИСТЕМА МОЗГА. РАЗВИТИЕ 5-НТ

СИСТЕМЫ

2.1. Рецепторы серотонина

2.2. Транспортер серотонина (SERT)
2.3. Развитие 5-НТ системы мозга
2.4. Роль 5-НТ в пренатальном и неонатальном развитии
III. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ. СЕЛЕКТИВНЫЕ
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА
3.1. Эффекты пренатального воздействия СИОЗС (клинические
данные)
3.2. Острые и отставленные эффекты перинатального воздействия 34 СИОЗС в экспериментах на животных
IV. МЕЛАНОКОРТИНОВАЯ СИСТЕМА. ПРИРОДНЫЕ И
СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕЛАНОКОРТИНЫ
4.1. ЭКСТРАГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕЛАНОКОРТИНОВ
4.2. Аналог АКТПио Семакс
4.2.1. Эффекты неонатального введения семакса
4.2.2. Коррекция семаксом негативных последствий неонатального
стресса
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
I. Схема эксперимента
II. Методы тестирования
Оценка уровня психомоторного развития и физической
выносливости крысят
Оценка двигательной активности, ориентировочно-
исследовательского поведения и тревожно-фобического состояния

Оценка способности животных к обучению
Оценка выраженности депрессивных составляющих поведения
Оценка уровня пищевой мотивации и содержания глюкозы в крови
III Статистическая обработка данных
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Глава 1. Острые эффекты хронического неонатального введения
ФЛУВОКСАМИНА С 1-ГО ПО 14-Й ДНИ ЖИЗНИ КРЫС
1.1. Оценка показателей физического развития крыс
1.1.1. Влияние неонатального введения флувоксамина на выживаемость
животных
1.1.2. Влияние неонатального введения флувоксамина на возраст открытия глаз
1.1.3. Влияние неонатального введения флувоксамина на изменение
массы тела крыс
1.1.4. Влияние неонатального введения флувоксамина на развитие двигательных функций
1.2 Влияние неонатального введения флувоксамина на содержание биогенных аминов и их метаболитов в различных отделах мозга крыс в возрасте 16 дней
1.3 Обсуждение результатов
Глава 2. Влияние флувоксамина на физическое развитие, поведение
и состояние системы биогенных аминов крыс в адолесцентном периоде. Коррекция семаксом эффектов флувоксамина
2.1. Влияние флувоксамина и семакса на изменение массы тела крыс в возрасте 15-30 дней
2.2. Оценка ориентировочно-исследовательской активности и уровня тревожности белых крыс в возрасте 30-31 день
2.2.1. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в бесстрессорной модификации теста ОП на 30 день постнатального развития
2.2.2. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в тесте “приподнятый крестообразный лабиринт” на 31 день

лостааталыюго развития
2.3. Влияние флувоксамина и семакса на содержание биогенных аминов и их метаболитов в мозге крыс в возрасте 1 месяца
2.4. Обсуждение результатов
Глава 3. Влияние неонатального введения флувоксамина на
ФИЗИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕ, ПОВЕДЕНИЕ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ БИОГЕННЫХ АМИНОВ КРЫС В ВОЗРАСТЕ 30-63 ДНЕЙ. ВЛИЯНИЕ СЕМАКСА НА ОТСТАВЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ФЛУВОКСАМИНА
3.1. Влияние флувоксамина и семакса на показатели физического развития крыс
3.1.1. Влияние флувоксамина и семакса на изменение массы тела крыс
3.1.2. Оценка уровня физической выносливости в возрасте 33 дня
3.2. Влияние флувоксамина и семакса на способность крыс к обучению
3.2.1 Влияние флувоксамина и семакса на выработку
пищедобывательного рефлекса на место в сложном лабиринте
3.2.2. Влияние флувоксамина и семакса на выработку условного рефлекса пассивного избегания болевого раздражителя
3.3. Влияние флувоксамина и семакса на уровень пищевой мотивации
3.4. Оценка ориентировочно-исследовательской активности и уровня тревожности крыс в возрасте 2 месяца
3.4.1. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения крыс в тесте “приподнятый крестообразный лабиринт” на 60 день постнатального развития
3.4.2. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в О-образном лабиринте на 61 день постнатального развития
3.4.3. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в стрессогенной модификации теста ОП на 62 день постнатального развития
3.5. Оценка выраженности депрессивных составляющих поведения крыс
3.5.1. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в тесте “принудительное плавание” на 55 день постнатального развития
3.5.2. Влияние флувоксамина и семакса на параметры поведения в тесте “предпочтение сахарозы ” на 58 день постнатального развития

Clancy et al., 2007; Semple et al., 2013]. То есть первый и второй триместр беременности человека сопоставим с пренатальным периодом у крыс, а третий триместр - с периодом от рождения до 12-13 ПНД [Olivier et al., 2013]. Периодом развития ЦНС человека, наиболее чувствительным к действию СИОЗС, является третий триместр беременности [Casper et al., 2003]. Поскольку данные по созреванию ЦНС (в том числе 5-НТ-системы) позволяют сопоставить последний триместр беременности у человека с первыми неделями жизни крыс, то неонатальное воздействие СИОЗС в течение первых недель жизни крыс можно рассматривать как модель для изучения эффектов пренатального воздействия препаратов этой группы в течение III триместра беременности у человека [Lee, Lee, 2012; Homberg et al., 2011; Semple et al., 2013]. Фармакологические исследования с использованием таких моделей необходимы для оценки безопасности клинического применения СИОЗС во время беременности [Oh et al., 2009].
Препараты группы СИОЗС у грызунов также хорошо проходят через плацентарный барьер, как и у человека. Показало, что у крыс через плаценту проходит 69% флуоксетина, что сопоставимо с данными, полученными у беременных женщин (73%) [Olivier et al., 2013]. Многими авторами было зарегистрировано увеличение неонатальной смертности у грызунов, подвергавшихся пренатально действию СИОЗС. Также отмечалось уменьшение величины выводка, что может свидетельствовать о возрастании пренатальной смертности [Vorhees et al., 1994; Olivier et al., 2013]. Эксперименты на животных, в частности на беременных крысах и кроликах, которым вводили пароксетин, флуоксетин или сертралин в период органогенеза, не выявили значительных тератогенных эффектов препаратов [Diav-Citrin et al., 2011]. Но Noorlander и соавторы (2008) обнаружили, что большинство новорожденных мышей, подвергавшихся пренатально воздействию флуоксетина, умирали после рождения от тяжелой сердечной недостаточности, вызванной дилатационной кардиомиопатией. Аналогичные эффекты были зарегистрированы в потомстве крыс, подвергавшихся воздействию пароксетина на последней недели беременности. Наблюдалось сокращение срока беременности, снижение массы тела новорожденных крысят при рождении, и в 10 раз увеличивался риск неонатальной смертности [Klein-Schwartz et al., 2012; Kinast et al., 2013]. Пренатальное воздействие флуоксетина в дозе 0,8 мг/кг/день ухудшает рост и развитие кардиомиоцитов у грызунов, что в свою очередь приводит к изменению стенки левого желудочка сердца [Haskell et al., 2013]. Известно, что у грызунов рост и пролиферация кардиомиоцитов продолжается в течение первых 14 дней после рождения, в то время как у человека к моменту рождения рост кардиомиоцитов прекращается [Olivier et al., 2013]. Полученные данные свидетельствуют о том, что воздействие СИОЗС на ранних этапах развития приводит к нарушениям