Механизмы формирования патологических состояний мозга в ответ на воздействие гипоксии в пренатальном онтогенезе

• Автор: Тюлькова, Екатерина Иосифовна
• Шифр специальности: 03.03.01
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Санкт-Петербург
• Количество страниц: 283 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о базисных молекулярно-клеточных механизмах повреждения и толерантности мозга взрослых животных к действию гипобарической гипоксии
1.1.1. Роль внутриклеточных сигнальных каскадов в формировании патологических и адаптивных реакций нейронов мозга

1.1.1.1. Фосфоинозитидная система мозга

1.1.1.2. Внутриклеточная Са-система мозга

1.1.2. Участие системы перскисного окисления липидов в реакциях нейронов мозга на гипоксическос воздействие
1.1.3. Участие антиоксидантной системы в реакциях нейронов мозга на гипоксическос воздействие
1.1.4. Гормои-зависимые механизмы развития адаптации и патологии в реакциях мозга на гипоксическое воздействие
1.1.4.1. Классические теории адаптации. Понятие о стрессе
1.1.4.2. ГГАС - основная гормональная системы адаптации организма
1.1.5. Влияние тяжелой гипоксии/ишемии на поведение животных и способность к обучению
1.2. Современные представления о действии повреждающих факторов в раннем онтогенезе на развивающийся мозг
1.2.1. Влияние гипоксии на развивающийся мозг
1.2.2. Энергетический метаболизм в мозге на ранних стадиях онтогенеза
1.2.3. Нейротоксичность глутамата и регуляция NMDA рецепторов в раннем онтогенезе
1.2.4. Системы внутриклеточной регуляции в незрелом мозге
1.2.5. Оксидативный стресс и гипоксия-ишемия в незрелом мозге
1.2.6. Апоптотические процессы в незрелом мозге
1.2.7. Кортикостероидные рецепторы в развивающемся мозге
1.2.8. Влияние гипоксии на поведение животных и способность к обучению на ранних стадиях онтогенеза
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Соматическое и сенсомоторное развитие, особенности раннего постнатального обучения у крыс, перенесших воздействие тяжелой гипобарической гипоксии или дексаметазона в различные периоды пренатального онтогенеза
3.1.1. Влияние гипоксической экспозиции и введения дексаметазона на общие показатели протекания беременности крыс
3.1.2. Соматическое созревание у самцов и самок крыс линии Вистар после действия пренатальной гипоксии или дексаметазона
3.1.3. Развитие сенсомоторных реакций у самцов и самок крыс линии Вистар в раннем постнатальном периоде после действия пренатальной гипоксии или дексаметазона
3.2. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками в различные сроки беременности, на выработку рефлексов на запаховые раздражители у их потомков в раннем постнатальном онтогенезе
3.3. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками в различные сроки беременности, на способность их взрослых потомков к выработке и воспроизведению условно рефлекторной реакции пассивного избегания во взрослом возрасте
3.4.1. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, па уровень двигательной активности в тесте «открытого поля их взрослых потомков
3.4.2. Влияние введения дексаметазона в различные сроки пренатального онтогенеза на уровень двигательной активности в тесте «открытого поля» взрослых Крыс
3.5.1. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на поведение их взрослых потомков в приподнятом крестообразном лабиринте
3.5.2. Влияние введения дексаметазона в пренатальном онтогенезе, на поведение взрослых крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
3.6.1. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками в различные сроки беременности, на поведение их взрослых потомков в лабиринте Морриса
3.6.2. Влияние введения дексаметазона самкам крыс в различные сроки беременности, на поведение их взрослых потомков в лабиринте Морриса
3.7.1. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на поведение их потомков в лабиринте Морриса (тестирование по протоколу «рабочей памяти»)
3.7.2. Влияние введения дексаметазона самкам крыс в различные сроки беременности, на поведение их взрослого потомства в лабиринте Морриса (тестирование по протоколу «рабочей памяти»)
3.8. Влияние воздействия тяжелой гипоксии или введения дексаметазона в различные сроки пренатального онтогенеза на формирование и динамику угашения обстановочного оборонительного рефлекса и оборонительного условного рефлекса на звук у взрослых самцов крыс
3.9.Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на функцию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикалыюй системы
3.9.1. Характеристика стрессореактивности гипофизарно-адреналовой системы у взрослых крыс, перенесших воздействие тяжелой гипоксии в разные сроки пренатального периода
3.9.2.1. Влияние тяжелой гипшссии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на иммунореактиность глюко- и минералокортикоидных рецепторов в неокортексе и гиппокампе крыс их взрослых потомков
3.9.2.2. Влияние введения дексаметазона самкам крыс в различные сроки беременности, на иммунореактивность глюко- и минералокортикоидных рецепторо
в неокортексе и гиппокампе крыс их взрослых потомков
3.10. Состояние фосфоинозитидной системы мозга крыс, подвергавшихся действию тяжелой гипобарической гипоксии в пренатальном периоде
3.10.1. Содержание фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатов, фосфатидилинозитол-4-фосфатов и фосфатидилинозитолов в неокортексе и гиппокампе. 14-ти и 90-суточных крыс
3.10.2.1 Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на уровень содержания фосфоинозитидов в мозге их потомков..
3.10.2.2 Влияние введения дексаметазона самка крыс в различные сроки беременности на уровень содержания фосфоинозитидов в мозге их взрослых потомков
3.10.3. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на фосфоинозитидный ответ на аппликацию глутамата на переживающие срезы мозга их взрослых потомков
3.10.4. Влияние тяжелой гипоксии, перенесенной самками крыс в различные сроки беременности, на активность глутаматергнческой сигнальной трансдукции мозга их потомков
3.10.5. Влияние гипобарической гипоксии на активность инозитолтрифосфатного рецепторного комплекса
3.10.5.1.Иммуногистохимическое детектирование ипознтол-З-фосфатного рецептора в СА1 области гиппокампа 14-и и 90-суточных крыс

ритикулума и перераспределение кальция между клеточными компартментами. Активация ПКС препятствует Са2+-завнсимому гидролизу ПФИ фосфолипазой С и изменяет интенсивность рецептор-зависимого входа Са2+ в клетку. Са2+-зависимая протеаза длительно модифицирует активность протеинкнназы С.
За счёт кальциевой перегрузки развивается гиперактивация ряда ферментов, в том числе синтазы окиси азота. Образующаяся в результате избыточная N0 также вовлекается в свободиораднкальные реакции. Участие избыточной продукции N0 в развитии патологических состоящий было показано в работе с использованием мутантных мышей с дефектом в гене, кодирующем NO-синтазу (Panahian et al., 1996). У таких мышей повреждение нейронов коры после глобальной ишемии было менее выражено. Показано, что длительная продукция NO в срезах гиппокампа, индуцируемая гипоксией, опосредуется активацией NMDA-рецепторов (Akira et al., 1994; Zubrow et al., 2000).
Глутаматэргическая сигнальная трансдукция.
Глутаматные рецепторы расположены на цитоплазматической мембране и активируются при действии L-глутаминовой кислоты (L-Glu). Глутаматне рецепторы могут быть подразделены на две большие группы, основываясь на избирательном сродстве для различных агонистов: (1) Ионотроппые глутаматные рецепторы, которые включают в себя рецепторы Ы-метил-О-аспарапшопой кислоты (NMDA рецепторы), а-aMHHO-3-nmpoKcn-5-MeTioi-4-isoxazolepropionic кислоты (АМРАрецепторы) и каиновой кислоты (КА рецепторы); и (2) метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) (Cross, 2010).
Одним из ключевых факторов гипоксической и постгипоксической патологии является нарушение глутаматергической сигнальной трансдукции, в особенности гиперактивация ионотропных NMDA-рецепторов (Siesjo, Bengtsson, 1989; Choi, Rothman, 1990; Goldberg, Choi, 1993; Szatkowski, Attwell, 1994; Rossiet al., 2000; Arundine and Tymianski 2004; Jagadapillai et al., 2014). Гиперстимуляцня NMDA-рецепторов при длительной гипоксии может вызываться как чрезвычайно высоким содержанием глутамата и глицина в межклеточном пространстве, так и деполяризацией, внутриклеточным ацидозом, накоплением арахидоновой кислоты и N0, устойчивой активацией протеинкнназы С и калпаина, истощением запасов АТФ и подавлением ингибирующего действия фосфатазы /, ионов магния и цинка (Hammond et al., 1994). Возможно, в регуляции активности NMDA-рецепторов принимает участие и внеклеточный pH (Dingledine et al., 1999; Mayer 2005). Большая часть этих факторов продолжает действовать и после восстановления кислородного снабжения, обуславливая