Хромосомные аберрации в лимфоцитах рабочих теплоэнергетического производства и их ассоциации с полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК

• Автор: Савченко, Яна Александровна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 173 с. : ил.

Содержание

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Состояние производственной среды на предприятиях теплоэнергетического комплекса
1.2. Хромосомные аберрации в лимфоцитах крови как биомаркер эффекта воздействия факторов окружающей среды на генетический аппарат

1.2.1. Хромосомные нарушения в условиях воздействия производственных факторов

1.3. Генетический полиморфизм систем защиты генома от повреждающих воздействий факторов среды

1.3.1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

1.3.2. Полиморфизм генов ферментов эксцизионной репарации ДНК

1.4. Вклад полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и генов ферментов репарации ДНК в формировании индивидуальной чувствительности рабочих к действию факторов производственной среды
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика обследованных групп
2.2. Г игиеническая характеристика предприятий
теплоэнергетического комплекса в г. Кемерово
2.3. Методы исследования
2.3.1. Цитогенетический анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах крови
2.3.2. Молекулярно-генетические методы
2.3.2.1. Выделение геномной ДНК

2.3.2.2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (СУР1А1*2Л, СУР1А2*!!7, СЛТ/Ш, 05777)
2.3.2.3. Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов репарации ДНК (ХЯСС1, АРЕХ1, ИОССР АйРЯТ, ХРО)
2.4. Методы статистической обработки данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Анализ хромосомных аберраций в исследуемых группах
3.1.1. Уровень и спектр хромосомных аберраций в лимфоцитах крови рабочих теплоэнергетического производства и контрольных индивидов
3.1.2. Оценка влияния пола, возраста, статуса курения и специфики контакта с вредными производственными факторами на уровень хромосомных аберраций в исследуемых группах
3.2. Анализ полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК в исследуемых группах
3.2.1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих теплоэлектростанций и контрольных индивидов
3.2.2. Полиморфизм генов ферментов репарации ДНК у рабочих теплоэнергетического производства и контрольных индивидов
3.3. Анализ взаимосвязи полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК с уровнем хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови у рабочих теплоэнергетического производства
3.3.1. Исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов ферментов биотрапсформации ксенобиотиков с уровнем хромосомных аберраций
3.3.2. Исследование взаимосвязи полиморфных вариантов генов

ферментов репарации ДНК с уровнем хромосомных аберраций
3.3.3. Анализ межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и репарации ДНК, детерминирующих формирование повышенного уровня хромосомных аберраций у рабочих теплоэнергетического комплекса ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ А. ПРОТОКОЛ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

Ген КПСС I локализован на 19 хромосоме в локусе 19q 13.2, включает 17 экзонов и кодирует белок, состоящий из 633 аминокислот с молекулярным весом 70000 кДа. Ген XRCCJ характеризуется высоким полиморфизмом. В популяции обнаружено множество аллелей этого гена, несущих различные однонуклеотидные замены (SNP), по наибольшее внимание исследователи уделяют трем наиболее распространенным полиморфным вариантам: Arg280His, Argl94Trp - в N-терминальпом домене, Cln399Arg - в PARP-нрисоединяющсм домене (Zhao et al., 2014).
Полиморфные варианты гена XRCC1 (Argl94Trp, Arg280His, Arg399Gln) фенотипически характеризуются изменением конформации белка XRCC1, снижающего сродство к многокомпонентному белковому комплексу, участвующему в процессе репарации, уменьшая тем самым активность координатора эксцизионной репарации и предположительно уменьшая тем самым скорость сборки комплекса (Brem, Hall, 2005).
Полиморфный вариант гена XRCC1, несущий трансверсшо гуанина на адепин (G—+A) в положении S39, приводит к замене аминокислоты аргинин (Arg) на гистидин (His) в положении 280 (Arg280IIis; rs25489) (Zhou ct al., 2014).
Ген APEX1 локализован на 14 хромосоме в локусе 14ql 1.2-с] 12. Молекулярная масса белка 35500 кДа. Ген APEXI кодирует специализированный фермент - апуриповую/апиримндпповую (АР-ондопуклеазу), удаляющую из ДНК так называемые AP-сайты, которые способны нарушать процессы репликации ДНК и значительно увеличивать вероятность гибели клетки. В результате се работы в ДНК образуется брешь в один нуклеотид, которая ограничена гидроксильной группой на З'-копцс п остатком фосфорной кислоты па 5'-копце (Дырхсева и др., 2008). Кроме того известна его роль в регуляции транскрипции некоторых белков, в частности белка р53, подавляющего рост опухолей (Jayaraman et al., 1997).
Полиморфный вариант гена АРЕХ1, несущий трансверсию тимппа па гуанин (Г—>G) в позиции 444, приводит к замене аминокислоты аспарагин