Ассоциации полиморфных вариантов генов CCK, CCK1R, CCK2R и MTHFR с социально значимыми неврологическими заболеваниями человека : паническое расстройство, мигрень

• Автор: Коробейникова, Любовь Александровна
• Шифр специальности: 03.02.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 122 с. : ил.

Содержание:
ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Паническое расстройство

1.1.1. Общие сведения о паническом расстройстве

1.1.2. Эпидемиология

1.1.3. Клинические проявления

1.1.4. Этиология заболевания

1.2. Генетика панического расстройства

1.2.1. СОМТ

1.2.2. МАО-А

1.2.3. А2аАЛ
1.2.4. АСЕ
1.2.5. Серотонинергическая система
1.2.5.1. JH.TR.IA
1.2.5.2. НТЯ2А
1.2.5.3. НТТ
1.2.5.4. ТРН1 и ТРН2
1.2.6. Дофаминергическая система
1.3. Холецистокинин - гормон паники
1.3.1. Общие сведения о холенистокинине. его история в нейробиологии
1.3.2. Рецепторы холенистокинина
1.3.3. Анксиогенное действие холецистокинина
1.3.4. Ген холецистокинина
1.3.5. Гены ССК1Я и ССК2Я рецепторов холецистокинина
1.4. Мигрень
1.4.1. Общие сведения о мигрени
1.4.2. Эпидемиология
1.4.3. Клинические проявления
1.4.4. Этиология и патогенез мигрени
1.5. Генетика мигрени
1.5.1. Формы мигрени с моногенным наследованием
1.5.2. Гены предрасположенности к мигрени с аурой и без ауры
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Образцы
2.2. Реактивы
2.3. Оборудование
2.4. Выделение ДНК
2.5. Определение концентрации ДНК
2.6. Подбор праймеров и оптимизация условий ПЦР
2.7. Проведение ПЦР
2.8. Проведение рестрикции

2.9. Проведение аллельспецифической ПЦР
2.10. Приготовление 2%-ного агарозного геля
2.11. Детекция продуктов амплификации в 2%-ном
агарозном геле
2.12. Компьютерные программы и базы данных
2.12.1. Программы для подбора праймеров
2.12.2. Программы для анализа нуклеотидных
последовательностей
2.12.3. Программы для статистической обработки данных
2.12.4. Базы данных
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Полиморфизм генов ССК, ССКШ и ССК2К и панические расстройства
3.1.1. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной
замены -36С/Т в промоторной области гена ССК
3.1.2. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной
замены -3250/А в промоторной области гена ССК
3.1.3. Анализ наследования изученных однонуклеотидных
замен, расположенных в гене ССК
3.1.4. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидных
замен -81 А/О и -1280/Т в промоторной области гена ССКШ
3.1.5. Анализ наследования изученных однонуклеотидных
замен, расположенных в гене ССКШ
3.1.6. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной
замены 984Т/С в гене ССКШ
3.1.7. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной
замены 109С/Т в гене ССК2Л
3.1.8. Изучение частоты встречаемости однонуклеотидной
замены 155СЮ/А в гене ССК2К
3.2. Полиморфизм гена МТНРЛ и мигрень
3.2.1. Изучение частоты встречаемости однонуклеотилной
замены С677Т в гене МТНЕИ
3.2.2. Анализ на наличие сопутствующих симптомов у пациентов, страдающих миргенью. с различными
генотипами по локусу С11МТНРЯ
4. ВЫВОДЫ
Список использованной литературы
Приложение

ВВЕДЕНИЕ.
Актуальность темы.
Согласно данным Министерства Здравоохранения,
эпидемиологическая ситуация в России приобретает все более напряженный характер. Экономическая и социальная нестабильность в обществе влечет за собой неумолимый рост числа заболеваний, получивших название социально значимых. Наряду с такими тяжелыми социально значимыми заболеваниями как туберкулез, гепатит В и С, сахарный диабет, ВИЧ-инфекция, онкологические и сердечнососудистые заболевания, все большее распространение получают неврологические и психические расстройства. Среди заболеваний, относящихся к этой группе, характеризующихся высоким уровнем социальной дезадаптации и оказывающих негативное влияние на нормальную трудовую и социальную деятельность личности, стоит особенно отметить паническое расстройство и мигрень.
Состояние патологической тревожности (Й41 по МКБ-10) может возникнуть практически у любого человека, но для этого необходимы физические или эмоциональные перегрузки чрезвычайной силы (стихийные бедствия, катастрофы, террористические акты и другие угрожающие жизни ситуации). Однако, значительная часть людей (от 2 до 5% популяции) страдают тревожными расстройствами и подвержены паническим атакам на протяжении всей жизни (Баранов П.А.).
Паническое расстройство (ПР) является мультифакториальным заболеванием: на его развитие влияют как факторы окружающей среды, так и генетические факторы. Доказано, что панические расстройства имеют серьезную генетическую основу: обнаружены свидетельства прямой
передачи заболевания из поколения в поколение (заболеванием страдает 15-17% родственников больных 1 степени), а также большой конкордантности у однояйцовых близнецов (80-90%). Величина наследуемости ПР оценивается в 48% (Нейеша й а1.,2001). Однако генетическая природа этого заболевания остается крайне мало изученной. Предполагается, что ПР может вызываться
к агонистам CCK2R рецепторов: панические атаки наступали у 67% пациентов (McCann et al., 1997). Также представляется важным то, что агонисты рецепторов 2-го подтипа не увеличивают синдромо-специфические симптомы у пациентов, страдающих от других расстройств, связанных с беспокойством. Это позволяет предположить роль агонистов CCK2R в качестве пускового механизма, специфичного именно для панических атак.
Предполагается, что изменения в активности
холецистокининергической системы, будь это гиперчувствительность рецепторов CCK2R к внутриклеточным ответам, связанным с этими рецепторами, и/или нарушения в обороте ССК, могут быть нейробиологической основой панических атак (Bradwejn et al., 1994; Shlik et al., 1997). У пациентов с ПР отмечается уменьшение концентрации CCK-8S в цереброспинальной жидкости по сравнению со здоровыми добровольцами, что может свидетельствовать о возможной патологии ССК в центральной нервной системе больных, страдающих паническими нарушениями (Rehfeld, 1998). Также у пациентов с нелеченными паническими расстройствами спровоцированная ССК-4 внутриклеточная мобилизация кальция в Т-лимфоцитах значимо выше, чем у больных с паническими атаками, прошедших курс лечения, больных депрессией, шизофренией и здоровых добровольцев (Akiyoshi et al., 1997; Brambilla et al., 1993; Lydiard et al., 1992). Эти результаты подтверждают, что эндогенные изменения в активности холецистокининэргической системы могут быть важным фактором в развитии панических расстройств. Одним из факторов, способных влиять на активность холецистокининергической системы, может быть полиморфизм генов ССК, CCK1R и CCK2R.
1.3.4. Ген холецистокинина.
Ген холецистокинина человека располагается в коротком плече третьей хромосомы, его протяженность составляет более 7 т.п.н. Он включает в себя 3 экзона: экзон 1 (62 п.н.) - 5’ нетранслируемая область гена, экзон 2 (