Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц

• Автор: Гельперина, Светлана Эммануиловна
• Шифр специальности: 03.01.06
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 302 с. : ил.

Содержание

Список основных сокращений

Введение

1. Обзор литературы. Коллоидные системы доставки лекарственных веществ

на основе полимерных наночастиц

1.1. Технология

1.2. Распределение наночастнц в организме

1.3. Распределение наночастиц в условиях патологии: эффект ЕРЯ

1.4. Химиотерапия экспериментальных опухолей

1.5. Активный транспорт с помощью наночастиц

1.6. Лечение экспериментальных внутриклеточных инфекций

1.7. Заключение
2. Разработка и исследование наносомальной формы доксорубицина для лечения глиобластомы
2.1. Состояние проблемы и актуальность
2.2. Разработка наносомальной формы доксорубицина на основе полибутилцианоакрилата
2.2.1. Устойчивость доксорубицина в условиях получения наночастиц
2.2.2. Влияние технологических параметров на характеристики
наносомальной формы доксорубицина
2.3. Исследование биораспрсделешш наносомальной формы доксорубицина
2.3.1, Биораспределение наносомапьного доксорубишгаа
2.3.2. Бнораспредсление [|4С]-полибутшщианоакрилатных наночастиц
2.4. Изучение противоопухолевой активности наносомальных форм
доксорубицина в отношении интракраниальной глиобластомы 101/8 у крыс
2.5. Влияние технологических параметров на противоопухолевую активность наносомальных форм доксорубицина
2.6. Углубленные исследования противоопухолевой активности
наносомального доксорубицина в отношении глиобластомы 101/
2.7. Токсикологическое исследование наносомальной формы доксорубицина
2.7.1. Исследование острой токсичности
2.7.1.1. Непогруженные ПБЦА наночастнцы (плацебо)
2.7.1.2. Наносомальные формы доксорубицина
2.7.2. Исследование субхронической токсичности

2.7.3. Заключение
2.8. Исследование механизма доставки лекарственных веществ в мозг
с помощью наночастиц
2.9. Радиационная стерилизация наносомальной формы доксорубицина
2.10. Заключение
3. Разработка и исследование наносомальных форм рифампицнна
3.1. Состояние проблемы и актуальность
3.2. Влияние технологических параметров на физико-химические свойства
полимерных наночастиц, содержащих рифампицин
3.2.1. Полибутилцианоакрилатныс наночастицы
3.2.2. Полилактидные наночастицы
3.2.3. Исследование кинетики высвобождения рифампицнна из наночастиц
3.3. Влияние состава наносомальной формы рифампицнна на его биораспределение
3.3.1. Внутривенное введение
3.3.1.1. Наносомальная форма на основе
полнбутилцнаноакршштных наночастиц
3.3.1.2. Наносо.мальяые формы на основе полилактидов
3.3.1.3. Оптимизация биораспределения наносомальных форм
рифампицнна при внутривенном введении
3.3.2. Пероральное введение
3.3.3. Подкожное введение
3.4. Активность наносомальной формы рифампицнна
в отношении внутриклеточных бактерий in vitro
3.5. Оценка эффективности наносомальных форм рифампицина
на модели экспериментального туберкулеза у мышей
3.5.1. Внутривенное введение
3.5.1.1. Полибутилцианоакрилатные наночастицы
3.5.1.2. Наночастицы на основе полилактидов
3.5.2. Пероральное и подкожное введение
3.6. Оценка эффективности наносомальной формы рифампнцина
при лечении острых бактериальных инфекций
3.7. Заключение
4. Разработка и исследование наносомальных форм стрептомицина
4.1. Влияние технологических параметров на характеристики
наносомальной формы стрептомицина
4.2. Оценка эффективности наносомальной формы стрептомицина
на модели острой септической инфекции

5. Разработка и исследование наносомадьной формы моксифлоксацина
5.1. Влияние технологических параметров на .характеристики
наносомальной формы моксифшоксацина
5.2. Исследование наносомальной формы моксифлоксацина
на культуре макрофагов ТНР-1
5.2.1. Оценка цитотоксического действия наночастиц
5.2.2. Кинетика накопления моксифшоксацина в макрофагах
5.2.3. Оценка активности наносомального моксифлоксацина в отношении
М. tuberculosis, локализованных в макроф)агах ТНР-
5.3. Эффективность наносомального моксифшоксацина при лечении экспериментального туберкулеза у мышей
6. Материалы и методы
6.1. Получение наносомальной фюрмы доксорубицина
6.2. Исследование биораспределения наносомальной фюрмы доксорубицина
6.3. Исследование биораспрсделенпя [мС]-полибутилцианоакрилатных
наночастиц
6.4. Экспериментальная модель опухоли мозга
6.5. Оценка проницаемости гематоэнцефшлического барьера у крыс с
пнтракраниально имплантированной глиобластомон 101/
6.6. Оценка противоопухолевой активности на модели интракраниальной
глиобластомы 101/8 у крыс
6.7. Оценка острой токсичности наносомальной фюрмы доксорубицина
6.8. Оценка субхронической токсичности наносомальной фюрмы доксорубицина
6.9. Определение белков плазмы, адсорбированных на поверхности ПБЦА наночастиц методом двухмерного электрофюреза
в полиакриламидном геле (2-D PAGE)
6.10. Радиационная стерилизация наносомальной формы доксорубицина
на основе ПБЦА наночастиц
6.11. Получение наносомальной фюрмы рифампицина на основе полибуташианоакрилата
6.12. Получение наносомальной фюрмы рифампицина на основе полилактндов
6.13. Биораспределение наносомального рпфтмпицина
6.14. Определение активности наносомальной формы риф>ампицина
в отношении внутриклеточных бактерий in vitro

стабильность и высокая специфичность по отношению к опухолевым клеткам.
Действительно, полилактидные НЧ, модифицированные фолиевой кислотой, более эффективно доставляли цитостатики в клетки линий МСР-7 (клетки карциномы молочной железы человека) [57] и вКОУЗ (клетки карциномы яичника человека) [58], характеризующихся повышенным уровнем экспрессии рецепторов к фолиевой кислоте. Включение паклитаксела в НЧ, модифицированные фолатом и биотином, привело к повышению его концентрации в опухоли и более выраженному противоопухолевому эффекту [58].
Торможение ангиогенеза в опухоли с помощью векторизованных наночастиц. Поскольку рост опухоли зависит от интенсивности роста новой сосудистой сети, медиаторы ангиогенеза представляют собой потенциальные мишени для противоопухолевой химиотерапии. Хотя этот подход был использован пока только для наночастиц из твердых липидов, можно полагать, что он ляжет в основу новых методов генной терапии эндотелиальных опухолей с помощью НЧ, и потому заслуживает упоминания в данном обзоре. Так Дж. Худ и соавт. [59] показали в опытах на мышах, что положительно заряженные НЧ, конъюгированные с интегрином алДз (ауРз-НЧ), доставляют гены во вновь образованные сосуды имплантированной мышам меланомы М21-Ь, при этом в легких, печени, сердце или эндотелии нормальных сосудах экспрессия генов отсутствует. Затем ауРз-НЧ конъюгировали с мутантным геном ТАР, который обладает способностью блокировать ангиогенез, вызванный различными факторами роста, не влияя на нормальные сосуды. Сисгемное введение этих НЧ мышам вызывало апоптоз эндотелиальных клеток сосудов, питающих опухоль, что, в конечном итоге, приводило к снижению плотности сосудов (> 75%) и к значительной регрессии опухоли (> 95%). На модели карциномы поджелудочной железы у мышей