Моделирование биологической активности низкомолекулярных органических соединений с применением компьютерных методов анализа мультипараметрических данных

• Автор: Иваненков, Ян Андреевич
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 177 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

Часть 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Г лава 1. Современные подходы к моделированию биологической активности органических веществ и разработке новых лекарственных соединений
1.1. Методы компьютерного моделирования для оценки биологической активности органических соединений

1.2. Биологические основы искусственных нейронных сетей

1.2.1. Методы нелинейного картирования для оценки биологической активности органических соединений
1.3. Методы in vitro исследований биологической активности органических соединений при помощи платформ высокопроизводительного биологического скрининга

Часть 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Глава 2. Методология компьютерного эксперимента

2.1. Основная стратегия компьютерного моделирования биологической активности. Референсные базы данных и обучающие выборки*

2.2. Расчет и отбор молекулярных дескрипторов

2.3. Процедура моделирования биологической активности с применением алгоритмов нелинейного картирования
2.3.1. Самоорганизующиеся нелинейные карты Кохонена
2.3.2. Алгоритм редуцирования многомерных пространств признаков Сэммона
Часть 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Глава 3. Моделирование метаболизма
3.1. Метаболизм органических веществ. Ключевые ферменты метаболизма
3.2. Разработка in silico моделей
3.2.1. Моделирование метаболической стабильности органических соединений по отношению к семейству цитохромов Р
3.2.2. Оценка эффективности связывания с активным центром цитохромов Р
3.2.3. Моделирование скоростей реакций А-дезалкилирования, катализируемых цитохромами Р
Глава 4. Моделирование степени проникновения органических соединений, через биолох'ические барьеры
4.1. Биологические мембраны. Механизмы транспорта
4.1.1. Особенности строения и функции гематоэнцефалического 76 барьера. Транспорт веществ через ГЭБ
4.1.2. Транспорт веществ через стенку ЖКТ
4.2. Разработка in silico моделей
4.2.1. Основные подходы к прогнозированию мембранопроникаемости
4.2.2. Компьютерное моделирование мембранопроникаемости 91 органических соединений через ГЭБ и стенку ЖКТ
Глава 5. Прогнозирование других фармакокинетических параметров
5.1. Объем распределения
5.2. Время полужизни в плазме крови
5.3. Степень связывания с белками плазмы крови
5.4. Связывание с Р-гликопротеинами
5.5. Экспериментальная оценка точности предсказания разработанных
моделей
Глава 6. Моделирование токсических эффектов
6.1. Проблема предсказания токсичности химических соединений
6.2. Разработка in silico моделей
6.2.1. Клеточная токсичность
6.2.2. Орган-спсцифичная токсичность
Глава 7. Моделирование профиля мишень-специфичной активности
органических соединений
7.1. Модель Кохонена '
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
7-TMRs - 7-трансмембранные рецепторы (Seven-transmembrane receptors)
ADME/Tox — Absorption Distribution Metabolism Excretion & Toxicity (Абсорбция Распределение Метаболизм Выделение и Токсичность)
AGP - а 1-гликопротеин {al-glycoprotein)
AQP — белок аквапорин {Aquaporiri)
BCRP - белок устойчивости опухоли молочной железы {Breast Cancer Resistance Protéine)
CCL — CC chemokine ligand
CCL1 — Monocyte chemoattractantprotein-1 (MCP-1)
CXC — Cystein-(Amino-Acid)-Cysteine-Chemokines
ECF — внеклеточная мозговая жидкость {Brain extracellular fluid)
Fa - относительная абсорбция {Fractional absorption)
FDA - американская организация по контролю над пищевыми добавками и ЛС {US Food and Drug Administration)
GPCR - G-protein-coupled receptors (рецепторы, связанные с G-белками)
IFN — интерфероны
IL-6 — интерлейкин-6 {Interleukin-6)
Kci - константа скорости элиминирования вещества из организма
LC50 (LD50) — концентрация (доза) соединений, при которой гибнет 50% клеток (организмов) LIF - ингибирующий лейкемию фактор (сокр. от англ. Leukemia inhibiting factor)
LOO — Leave-one-out (метод тестирования предсказательной способности модели)
LTO - Leave-ten-out (метод тестирования предсказательной способности модели)
МАР киназы — Mitogen activated protein kinases
MCP-1 - хемотаксический для макрофагов белок первого типа
{Macrophage chemotactic protein-1)
MDR - му льтилекарственная устойчивость (Multi-drug resistance)
MIP-I - Macrophage inflammatory protein-
MRP - белок мультилекарственной устойчивости {Multidrug Resistance-Related Proteine)
P-gp - Р-гликопротеины (также известны как MDR1 или АВСВ1)
РРВ — связывание с белками крови {Plasma-protein binding)
RANTES - Regulated on activation, normal T-expressed and secreted
SPE — Stochastic Proximity Embedding (метод нелинейного редуцирования многомерного пространства признаков)
Т1/2 - время полужизни вещества в плазме крови {Half-life time)
TLR-3 - Толл-подобные рецепторы третьего типа {Toll-like receptor 3)
TNF-a - Tumor Necrosis Factor type a (фактор некроза опухоли типа-a)
Vd - объем распределения вещества в организме WTA — "Winner Takes All" (победитель получает все)
WTM - "Winner Takes More" (победитель получает большее)
XCL - лимфотактины
АГК- анализ главных компонентов {Principal-Component Analysis, РСА)
АДФ - аденозиндифосфат АТФ - аденозинтрифосфат БА - биологическая активность
ВПС - высокопроизводительный биологический'скрининг
ВС — виртуальный скрининг
ГЛЮТ — клеточный транспортер глюкозы
ГСГ1Г- глобулин, связывающий половые гормоны
ГЭБ - гематоонцефалический барьер
ДАГ - диацилглицерол
ДМСО — диметилсульфоксид
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИИХР — Исследовательский институт химического разнообразия (г. Химки, МО)
ИНС — искусственные нейронные сети (сеть)
ИФ-3 - инозитол-1,4,5-трифосфат
ИФАВ РАН - Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка, МО)
КС — комбинаторный синтез
КССА - количественное соотношение структура-активность (QSAR - Quantitative Structure-activity Relationship)
КССС — количественное соотношение структура-свойство (QSPR — Quantitative Slructure-property Relationship)
ЛС — лекарственные соединения (субстанции)
МКР - мультикомпонентные реакции
МКРИ - мультикомпонентная реакция на основе изонитрилов ММП - матрикс металлопротеиназы МОВ - метод опорных векторов Вапника
Увеличение объемов данных, получаемых в процессе ВПС, требует усовершенствования имеющихся и появления новых компьютерных методов анализа данных. Все это свидетельствует о том, что развитие технологии ВПС может стать локомотивом для усовершенствования целого ряда сопутствующих наукоемких технологий, таких как генная инженерия, нанотехнологии, роботизированные системы, компьютерное моделирование, программирование, материаловедение и' пр., определяющих развитие научно-технического прогресса.
Технология ВПС оперирует такими понятиями, как высокие скорости, микроколичества, мини-эксперименты, быстрые результаты, большие базы данных. Современные системы ВПС способны проанализировать более 100 тыс. индивидуальных образцов в день на индивидуальной биомишени, что обычно позволяет выявить 10-100 активных соединений, так называемых «хитов». Информация, полученная в процессе ВПС, используется на последующих стадиях оптимизации хитов. Обнаруженные при этом соединения-«лидеры» затем подвергаются всесторонним испытаниям (фармакокинетика, фармакодинамика, токсичность и пр.) специализированными научно-исследовательскими и клиническими организациями. Результатом является идентификация соединений, которые после прохождения клинических испытаний-могут стать лекарствами.
С технической точки зрения процедура ВПС включает в себя следующие стадии: 1) автоматическая подготовка микроплаты с образцами соединений; 2) доставка и дозировка необходимых реагентов; 3) некоторый, обычно очень короткий, период инкубации с поддержанием определенной температуры; pH, и т. д.; 4) детекция, или автоматическая регистрация сигнала; 5) компьютерная обработка данных с выводом конечного результата. Высокая производительность ВПС обеспечивается прежде всего автоматизированными рабочими станциями (рис. 1.10а), создание которых стало возможным благодаря стремительному развитию технологий автоматизации и роботизации. В процессе скрининга роботизированные системы осуществляют доставку и дозировку растворов реагентов к каждой лунке, которая рассчитана на микроколичества растворенного образца (1-10 мкл). Современные рабочие системы ВПС способны работать с 96-, 384- или 153 б-луночными микроплатами (рис. 1.106) в полностью автоматическом режиме. Эффективность работы обеспечивается многоканальным компьютерным управлением микроплатами и системами дозировки (рис. 1.1 Ов).
Это означает возможность проведения единовременного анализа 96, 384 или 1536 образцов соединений. Учитывая, что системы ВПС способны производить до 1000 операций над каждой лункой в день, за это время может быть проведено до 100-400 тыс.