Роль полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов в формировании риска развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края

• Автор: Печковский, Евгений Васильевич
• Шифр специальности: 03.01.04, 03.01.07
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 112 с. : ил.

Оглавление
Введение

Основные положения, выносимые на защиту

Обзор литературы

1. Гормоны как регуляторы физиологических функций

2. Молекулярные механизмы действия половых стероидных гормонов

2.1. Эстрогены

2.2. Прогестерон

2.3. Андрогены

3. Метаболизм стероидных гормонов

4. Роль метаболизма стероидных гормонов в раке молочной железы

5. Полиморфизм генов метаболизма половых стероидных гормонов и рак молочной железы
5.1. Полиморфный локус rsl056836 гена CYP1B
5.2. Полиморфный локус rsl048943 гена CYP1А
5.3. Полиморфный локус rs762551 гена CYP1А
5.4. Полиморфный локус rs2470152 гена CYP19A
5.5. Полиморфный локус rs743572 гена CYP17A
5.6. Полиморфный локус rsl042838 гена PGR
Материалы и методы
1. Исследуемые группы
2. Определение генотипов
3. Статистическая обработка данных
Результаты
Обсуждение
1. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl056836 гена CYP1B1 с риском РМЖ
2. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl048943 гена CYP1А1 с риском РМЖ
3. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs762551 гена CYP1A2 с риском РМЖ
4. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs2470152 гена CYP19А1 с риском РМЖ
5. Анализ ассоциации полиморфного локуса rsl042838 гена PGR с риском РМЖ
6. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs743572 гена CYP17A1 с риском РМЖ
Выводы
Заключение
Сокращения и обозначения
Список литературы

Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространённым онкологическим заболеванием среди женщин. Вероятность развития РМЖ на протяжении жизни составляет в среднем 9-10 %, а в случае наличия этого заболевания в семейном анамнезе - как минимум 20% [1, 2]. Как заболеваемость, так и смертность от РМЖ в настоящее время имеют тенденцию к неуклонному росту. РМЖ имеет мультифакториальную этиологию, то есть на риск его возникновения оказывают влияние как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Роль генетических факторов более высока при семейной форме РМЖ, которая составляет около 10% от общей заболеваемости этим видом неоплазии. В этом случае к развитию опухоли приводят высокопенетрантные мутации в таких генах, как ВВС А1 и ВЯСА2, СНЕК2, РТЕЫ, АТМ [3]. Спорадическая форма РМЖ развивается, как правило, у женщин старше 40-45 лет, не имеющих семейной отягощенности по этому заболеванию. К развитию такой формы РМЖ могут приводить аллельные варианты различных генов в сочетании с воздействием внешних факторов (канцерогенные вещества, курение и употребление алкоголя, ионизирующее излучение, стресс, травма молочных желез и др.) Идентификация генетических вариантов, ассоциированных с увеличением риска развития опухоли, открывает новые возможности для прогнозирования риска РМЖ и ранней диагностики, а следовательно и успешного лечения этого заболевания.
Известно, что половые стероидные гормоны (эстрогены, андрогены, прогестерон) необходимы для правильного развития и функционирования молочных желез [4]. Действие этих гормонов осуществляется через геномные и негеномные механизмы. В первом случае димеризованные комплексы рецептор-гормон связываются с респонсивными элементами ДНК и регулируют экспрессию генов [5]. Во втором случае гормоны через свои рецепторы взаимодействуют с участниками МАРК-киназного пути внутриклеточной передачи сигнала, и таким образом участвуют в регуляции эффектов других сигнальных молекул [6]. Метаболизм стероидных гормонов является важным

регулятором гормонального гомеостаза в молочной железе, поддерживая оптимальную концентрацию гормонов в этом органе. Нарушение метаболизма половых стероидных гормонов может приводить к аккумуляции соединений, обладающих способностью индуцировать пролиферацию клеток и ингибировать апоптоз, а также повреждать генетический материал. Это может лежать в основе злокачественной трансформации.
К настоящему времени в мировой литературе опубликован ряд исследований, в которых изучали влияние аллельных вариантов генов метаболизма половых стероидных гормонов на риск развития РМЖ. Тем не менее, результаты работ, выполненных на популяциях различного этнического происхождения, противоречивы и не позволяют однозначно ответить на вопрос о роли полиморфизма этой группы генов в развитии данной патологии. Таким образом, исследование ассоциации полиморфных вариантов генов метаболизма половых стероидных гормонов с риском РМЖ в русской этнической группе является важной и актуальной задачей.
Цель настоящего исследования - изучение ассоциации полиморфизма генов метаболизма половых стероидных гормонов с риском развития рака молочной железы у русских жительниц Алтайского края.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов rsl056836 в гене CYP1B1, rsl048943 в гене CYP1A1, rs762551 в гене CYP1A2, rs2470152 в гене CYP19A1, rsl042838 в гене PGR и rs743572 в гене CYP17A1 в выборке женщин, больных спорадическим раком молочной железы, и в группе контроля.
2. Выполнить анализ ассоциации аллелей и генотипов вышеуказанных полиморфных локусов с риском развития рака молочной железы.
3. Исследовать влияние аллельных вариантов данных полиморфных локусов на риск рака молочной железы в подгруппах женщин с разным уровнем экспрессии рецепторов прогестерона (PGR), эстрогенов (ER) и HER2/neu в

Кроме влияния на клеточную пролиферацию, существуют другие пути, благодаря которым гидроксилированные эстрогены могут приводить к индукции злокачественной трансформации. В клетке эти соединения могут окисляться до семихинонов и хинонов (рис. 11). Причем, окисление семихинонов до хинонов может происходить без участия ферментов, но с превращением молекулярного кислорода в супероксидный анион: таким образом генерируются активные формы кислорода, которые могут повреждать генетический материал.
Хиноны, благодаря своим электрофильным свойствам, могут ковалентно присоединяться к нуклеофильным группам молекулы ДНК. Причем 2,3-хиноны, образованные из 2-гидроксиэстрогенов, взаимодействуют с экзоциклическими аминогруппами пуринов и образуют стабильные аддукты, которые затем элиминируются системой репарации [82]. С другой стороны, 3,4-хиноны, происходящие из 4-гидроксиэстрогенов, в основном присоединяются к 7 атому