Полиморфизм ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и развитие гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом легких

• Автор: Кудряшов, Алексей Владимирович
• Шифр специальности: 03.01.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 140 с. : ил.

Список сокращений

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1Л Характеристика и механизмы развития гепатотоксических реакций при лечении больных туберкулезом

1.2 Система биотрансформации ксенобиотиков

1.3 Действие на микобактерий туберкулеза, метаболизм, фармакокинетика противотуберкулезных препаратов, побочные эффекты и механизмы токсичности

1.3.1 Пиразинамид

1.3.2 Рифампицин

1.3.3 Этамбутол

1.3.4 Стрептомицин

1.3.5 Изониазид

1.4 Ферменты, участвующие в метаболизме противотуберкулезных препаратов

1.4.1 Жацетилтрансфераза
1.4.2 Цитохром Р450 2Е1
1.5 Глутатион Б-трансферазы
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Характеристика групп больных, клинические и лабораторные методы обследования
2.2. Реактивы и оборудоваие
2.3. Хроматографическое определение изониазида, ацетилизониазида, пирази-намида и пиразиноевой кислоты в сыворотке крови
2.4. Выделение ДНК
2.5. Генотипирование 1Ч-ацетилтрансферазы 2 (1ЛАТ2)
2.6. Генотипирование глутатион 8-трансферазы Р1 (ОБТР!)

2.7. Генотипирование глутатион 8-трансферазы А2 (С8ТА2)
2.8. Определение делеционного полиморфизма глутатион 8-трансферазы М1 (08ТМ1) и глутатион 8-трансферазы Т1 (08ТТ1)
2.9. Генотипирование цитохрома Р45 О 2Е1 (СУР2Е1)
2.10. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Параметры фармакокинетики пиразинамида и их. соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом лёгких
3.2. Фармакокинетические параметры пиразиноевой кислоты и их соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических лекарственных осложнений. :
3.3. Параметры фармакокинетики изониазида и их соотношение с биохимическими маркерами развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом при интермиттирующем- приеме ПТП
3.4. Полиморфизм ЕРацетилтрансферазы 2 и биохимические маркеры развития гепатотоксических реакций
3.5. Соотношение генотипов ИАТ2 и фенотипов ацетилирования у пациентов при интермиттирующем приеме ПТП
3.6. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма цитохрома Р450 2Е1
3.7. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических лекарственных осложнений и полиморфизма глутатион Б-трансфераз М1 и Т1
3.8. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма глутатион 8-трансферазы А2
3.9. Соотношение биохимических маркеров развития гепатотоксических реакций и полиморфизма глутатион 8-трансферазы Р1
3.10. Отношения шансов для различных генотипов ферментов биотрансформации и антиоксидантной защиты

3.11. Комбинации генотипов ферментов метаболизма ПТП и антиоксидантной
защиты и развитие гепатотоксических реакций
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Список литературы

рующие агенты, обеспечивая защиту от их повреждающих эффектов. Кроме того, GSTA2-2 представляет основную линию защиты против окислительного стресса, индуцированного гидроперекисями фосфолипидов и жирных кислот (Tetlow N. and Board P.G., 2004). Глутатион S-трансфераза А2 (GSTA2) представлена в печени в большом количестве и может вместе с GSTA1 составлять до 3% цитозольного белка (Coles B.F. and Kadlubar F.F., 2003). Аминокислотные замены Serll2Thr и Glu210Ala существенно не влияют на активность белка, поскольку находятся не в активном сайте. Хотя аминокислотный остаток 210 находится в начале подвижной С-терминальной спирали, охватывающей активный сайт, поверхностная ориентация, аминокислотных остатков в этих позициях подтверждает, что они имеют небольшое влияние на функцию белка (Tetlow N. et al., 2001). Другие авторы также подтвердили, что различия в5 активности этих вариантов невелики (Ning В. et al., 2004). Тем не менее, экспрессия вариантов; содержащих Seri 12 в 4 раза выше, чем экспрессия вариантов, содержащих Thrll2 (Ning В. et al., 2004). Столь существенная разница должна сказаться, на антиоксидантной защите и, как следствие, на восприимчивости к гепатотоксичности, вызванной ПТП. Однако работ, посвященных связи полиморфизма GSTA2 с гепатотоксичностью, на сегодняшний день нет. Помимо полиморфизмов в кодирующей части гена, для GSTA2 описаны и функционально значимые промоторные полиморфизмы, некоторые гаплотипы различаются по экспрессии в 1,5 раза и более (Guy C.A. et al., 2004), но исследования, касающиеся их связи с гепатотоксичностью, также не проводились.
Глутатион S-трансфераза PI (GSTP1) также полиморфна (Harries L.W. et al., 1997). Полиморфизм GSTP1 имеет функциональное значение. Замена изолейцина на валин в положении 105 создает стерическое ограничение Н-сайта из-за сдвигов некоторых аминокислот в боковых цепях. Поэтому вариант, содержащий Vall05, может работать с менее крупными субстратами, чем 11е105. На примере активности в отношении 1-хлор-2,4-динитробензола показано, что активность варианта Val 105 составляет примерно 20%, варианта Vail 14 - око-