Роль генетических и эпигенетических факторов в развитии рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого

• Автор: Бурденный, Алексей Михайлович
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 126 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота РНК - рибонуклеиновая кислота м-РНК - матричная (информационная) РНК т-РНК — транспортная РНК р-РНК - рибосомальная РНК сіА’ГР - 2’-дезоксиаденозинтрифосфат ФСТР - 2’-дезоксицитидинтрифосфат сЮТР - 2’-дезоксигуанидинтрифосфат СІТТР - 2’-дезокситимидинтрифосфат сіТІТР — 2’-дезоксинуклеотидтрифосфат Трис - Трис(гидроксиметил)аминометан ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ОТТ - дитиотреитол
ТЕМЕО - N,N,N’,N1'- тетраметилэтилендиамин ед. - единица активности ПААТ — полиакриламидный гель ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПЦР-РВ - количественная ПЦР в режиме реального времени
МС-ПЦР - метил-специфичная ПЦР
Т8Ц - ген-супрессор опухолевого роста
НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого
АК - аденокарцинома лёгкого
ПРЛ - плоскоклеточный рак лёгкого
РМЖ - рак молочной железы
ипРМЖ - инфильтративно-протоковый рак молочной железы
идРМЖ - инфильтративно-дольковый рак молочной железы Зр — короткое плечо хромосомы 3 человека.
РАН - Российская Академия Наук
РАМН - Российская Академия Медицинских Наук

СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Общие закономерности канцерогенеза
1.1.1. Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста
1.2. Современные подходы к поиску новых «онкозначимых» генов
1.2.1. Основные подходы к анализу генетического полиморфизма генов в

эпителиальных опухолях
1.2.2. Подходы к анализу метилирования промоторных районов генов в ^ эпителиальных опухолях
1.2.3 Комплексные подходы
1.3. Роль генных полиморфизмов в формировании онкологического риска
1.3.1. Полиморфные маркеры генов глутатион-8-трансфераз в патогенезе ^ онкологических заболеваний
1.3.2. Ген ТР53 и его регулятор MDM2 - связь с формированием и ^ развитием рака
1.4. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе
1.5. Гены многоуровневой системы «клеточной защиты» организма, вовлечённые в патогенез немелкоклеточного рака легкого и рака молочной 40 железы
1.5.1. Гены биотрансформации ксенобиотиков - GSTM1, GSTT1 и ^ GSTP
1.5.2. Гены системы репарации, пролиферации, клеточного цикла и апоптоза
1.5.2.1. Ген ТР53 и функционально связанный с ним ген MDM
1.5.2.2. Ген RASSF1A
1.5.2.3. Ген MGMT

al., 2009). Показана ассоциация делеционного генотипа полиморфного маркера Inslöbp в интроне 3 гена ТР53 с развитием немелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы и толстой кишки (Gemignani et al, 2004; Costa et al, 2008; Boldrini et al., 2008).
Также особый интерес представляет ген MDM2, кодирующий ядерный белок Mdm2 (murine double minute-2 protein) (Желтухт и Чумаков, 2010). Ген белка MDM2 локализован на длинном плече 12-й хромосомы в локусе 2ql4.3-12ql5. В норме ген MDM2 активируется при повышении уровня белка р53, способствуя его дальнейшему разрушению на протеосомах, что важно для восстановления низкого уровня р53 после завершения стрессов (Toledo and Wahl, 2007) (Рис. 7). Таким образом, за счет белка Mdm2 устанавливается обратная связь, обеспечивающая саморегуляцию активности р53. Механизмы разрушения р53 при участии убиквитиновой лигазы Mdm2 по-прежнему остаются наиболее изученными, и вероятнее всего, наиболее значимыми для регуляции его активности. Процесс взаимодействия р53 с белком Mdm2 тонко регулируется за счет множества механизмов (Horn and Vousden, 2007). Одни механизмы направлены на регуляцию активности Mdm2, в то время как другие -нацелены на модификации его мишени — самого белка р53 (Laxin and Gueven, 2006). Вблизи промотора гена MDM2 расположен полиморфный участок (SNP309). Замена одного нуклеотида в этом участке приводит к большей активности гена, а следовательно - к пониженному уровню р53 и предрасположенности к злокачественным заболеваниям (Bond et al., 2006). Данный полиморфный маркер ассоциирован с риском развития рака молочной железы и его более ранней манифестацией, а также остеосаркомой у женщин, раком желудка и пищевода и др. (Тoffoli et al, 2009; Lang et al., 2009; Ma et al, 2013).
1.4. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе
В начале прошлого столетия были обнаружены наследуемые модификации ДНК, не изменяющие ее нуклеотидной последовательности (Baylin, 2002). Эти эпигенетические изменения ДНК заключались в метилировании цитидиновых остатков в CpG-динуклеотидах. В настоящее время показано, что не только генетические факторы могут определять возникновение и развитие опухоли, но и так называемые эпигенетические - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих изменений в его