Ассоциация с сахарным диабетом типа 1 полиморфных маркеров в хромосомной области 12q24 и генах INS, PTPN22, PTPN2 и CLEC16A

• Автор: Лаврикова, Елена Юрьевна
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 121 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БСА бычий сывороточный альбумин

ДМСО диметилсульфоксид

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ПААТ полиакриламидный гель

п.н. пара нуклеотидов

ПЦР полимеразная цепная реакция

СД сахарный диабет

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

single nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

STR short tandem repeats (короткие тандемные повторы)

transmission disequilibrium test (метод неравновесной передачи)
OR odds ratio (соотношение шансов)
Cl confidence interval (доверительный интервал)
.rxrrD variable numbers of tandem repeat (тандемные повторы с
V IN 11ч „ч
изменяющимся числом копии)

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Полиморфные маркеры
1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования
1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний
1.2. Сахарный диабет типа 1: общая характеристика заболевания
1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза СД типа
1.2.2. Генетические факторы риска развития СД типа
1.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров
1.3.1. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 22 (PTPN22)
1.3.2. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 2 (PTPN2)
1.3.3. Рецептор эпидермальных факторов роста типа 3 (ERBB3)
1.3.4. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 11 (PTPN11)
1.3.5. Адаптерный белок Lnk (SH2B3)
1.3.6. Представитель семейства лектинов типа С (CLEC16A)
1.3.7. Альфа-цепь рецептора интерлейкина 2 (IL2RA)
1.3.8. Инсулин (INS)
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Реактивы и ферменты
2.2. Буферные растворы
2.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов
2.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол-хлороформной экстракции
2.5. Амплификация ДНК
2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами
2.7. Детекция флуоресценции «по конечной точке» (TaqMan)
2.8. Электрофоретическое разделение ДНК

2.9. Анализ блоков неравновесия по сцеплению и выбор полиморфных маркеров
2.10. Статистическая обработка результатов
2.10.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов
2.10.2. Оценка относительного риска. Odds ratio
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Общая характеристика исследованных групп
3.2. Иследование ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с СДтипа
3.2.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера -23HphI (rs689) гена INS с СД типа
3.2.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера С1858Т (rs2476601) гена PTPN22 с СД типа
3.2.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2542151, rs2847281, rs3737361, rs547268 и rs2542156 гена PTFW2 с СДтипа
3.2.4. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rsl7696736, rsl2425405, rsl 1066284, rs7974468 и rsl 1066301 генаPTPN11 с СДтипа
3.2.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера rs2292239 гена ERBB3 с СД типа
3.2.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера Trp262Arg (rs3184504) гена SII2B3 с СД типа
3.2.7. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2903692 и rs725613 гена CLEC16A с СД типа
3.2.8. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs41295061 и
rsl 1594656 reuaIL2RA с СД типа
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

так Рецептор Т-лимфоцитов
2АР70 Тирозиновая киназа 7.АР-70/5ук ЭЙК, гАР-70, 8ТО
Авторы исследования [112] пришли к выводу, что наличие предрасполагающего полиморфного варианта не только изменяет характер функционирования Т-лимфоцитов, но также имеет непосредственное воздействие на функции р-клеток. Таким образом, влияние этого полиморфизма на развитие аутоиммунных реакций не ограничивается компартментами Т-клеток, а включает в себя множество других процессов и взаимодействий между ними.
Так как в данном случае предрасположенность к СД типа 1 обусловлена усилением функции/активности фермента, разработка специфичных ингибиторов Ьур (например, интерферирующих РНК, КЛА!) может помочь в поиске новых подходов к превентивной терапии.
Поверхностный рецептор цитотоксических Т-лимфоцитов (СТЬА4)
С помощью подхода «ген-кандидат» также удалось идентифицировать локус предрасположенности с СД типа 1 на хромосоме 2цЗЗ [53, 54, 95, 114]. Эта область содержит ген СТ1А4, который кодирует поверхностный рецептор цитотоксических Т-лимфоцитов, являющийся негативным регулятором активации Т-клеток. СТЬА-4 является корецептором на клеточной поверхности, связывающим лиганд В7, который активирует СЭ28 - важнейший компонент стимуляции Т-лимфоцитов. В отличие от СЭ28, внутриклеточная часть СТЬА-4 обладает фосфатазной активностью, с помощью которой он ослабляет иммунный ответ, взаимодействуя с внутриклеточным доменом молекулы СБЗ, передающей сигналы путем фосфорили-рования нескольких белковых факторов. Это фосфорилирование необходимо для активации Т-клетки после связывания с комплексом «НЬА-