Полиморфные маркеры ряда генов системы гемостаза и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших острый коронарный синдром

• Автор: Пушков, Александр Алексеевич
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 125 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Полиморфные маркеры

1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования

1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний

1.2. Ишемическая болезнь сердца и острый коронарный синдром

1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза ишемической болезни сердца

1.2.2. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца

1.2.3. Острый коронарный синдром

1.3. Система гемостаза
1.3.1. Система свертывания крови
1.3.1.1. Факторы системы свертывания
1.3.1.2. Коагуляционный каскад
1.3.1.3. Факторы, противодействующие тромбоооразованию.
Антикоагулянтная система крови
1.3.2. Система фибринолиза
1.3.2.1. Плазминоген
1.3.2.2. Активаторы плазминогена
1.3.2.3. Пути активации фибринолиза
1.3.2.4. Ингибиторы фибринолиза
1.3.3. Каскадно-матричная теория свертывания крови
1.4. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров
1.4.1. Фактор свертывания крови V. Ген Р5. Полиморфные маркеры гена и
их ассоциация с ИБС
1.4.2. Фактор свертывания крови VII. Ген Р7. Полиморфные маркеры гена и
их ассоциация с ИБС

1.4.3. Тромбомодулин. Ген THBD. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС
1.4.4. Белок С. Ген PROC. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС
1.4.5. Ингибитор активатора плазминогена типа 1. Ген PLANH1. Полиморфные маркеры гена и их ассоциация с ИБС
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Объект исследования. Критерии включения пациентов в исследование
2.2. Реактивы и ферменты
2.3. Выделение геномной ДНК
2.4. Амплификация ДНК
2.5. Статистическая обработка результатов
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров с ОКС
3.1.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера Arg506Gln гена F5 с

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера G5393A гена F5 с

3.1.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера Arg353Gln генаF7 с

3.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера Ala455Val гена THBD с ОКС
3.1.5. Исследование сочетанной ассоциации полиморфного маркера Ala455Val гена THBD и полиморфного маркера Arg353Gln гена F7 с ОКС
3.1.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера С(-2б7б)Тгена PROC с ОКС
3.1.7. Исследование ассоциации полиморфного маркера 4G(-675)5G гена PLANH1 с ОКС
4. ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
dATP 2’-дезоксиаденозинтрифосфорная кислота
dCTP 2’-дезоксицитидинтрифосфорная кислота
dQTP 2’-дезоксигуанозинтрифосфорная кислота
dNTP 2’-дезоксинуклеотидтрифосфорная кислота
djTP 2’-дезокситимидинтрифосфорная кислота
gQp эпидермальный фактор роста
p-j ген, кодирующий фактор свертывания крови V
pj ген, кодирующий фактор свертывания крови VII
qr odds ratio (соотношение шансов)
PAI-1 ингибитор активатора плазминогена типа
PLANH1 геи, кодирующий ингибитор активатора плазминогена типа
PROC ген> кодирующий белок С
QHM инфаркт миокарда с формированием зубца Q
STR короткие тандемные повторы
TAFI активируемый тромбином ингибитор фибринолиза
pppi ингибитор пути тканевого фактора
THBD ген, кодирующий тромбомодулин
PNP фактор некроза опухолей
tPA активатор плазминогена тканевого типа
тандемный повтор с изменяющимся числом повторяющихся
VNTR
единиц
дд артериальное давление
ВМК высокомолекулярный кининоген
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
pjEC ишемическая болезнь сердца
рщ ишемический инсульт
щд инфаркт миокарда
pjAIT индекс массы тела

приводит к тяжелым кровотечениям после травм и хирургических вмешательств.
Фактор Виллебранда (ФВБ) (крупномолекулярный компонент фактора VIII). В 1926 г. Эрик Адольф фон Виллебранд описал своеобразную форму геморрагического диатеза (названную им наследственной псевдогемофилией), которой страдали 10 из 13 членов одной семьи. В 1970—1971 гг. был открыт фактор, названный в честь Виллебранда. ФВБ — гликопротеид плазмы, синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. ФВБ циркулирует, в плазме в виде различных полимеров — от димеров до полимеров (50 субъединиц и выше). ФВБ содержит 4 типа доменов — А, В, С, D. Три гомологичных А-домена регулируют связывание с различными рецепторами и протромботическими лигандами. А1-домен избирательно связывается с коллагеном VI типа, в то время как АЗ-домен с коллагенами I и III типов. С1-домен содержит последовательность Arg—Gly—Asp — участок связывания тромбоцитарных р3-интегринов (Varga-Szabo et al., 2008). Взаимодействие ФВБ с рецептором тромбоцитов — гликопротеидом Ib/V/IX — осуществляется посредством А1-домена. Связь ФВБ с гликопротеидом Ib/V/IX — важнейший механизм запуска адгезии тромбоцитов к субэндотелию. В физиологических условиях циркулирующий в плазме ФВБ практически не связывается с гликопротеидом Ib/V/IX. В кровотоке ФВБ связывается с фактором VIII, защищая последний от инактивации.
Фактор IX (фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В, тромбопластиновый компонент плазмы крови) — витамин-К-зависимый гликопротеид плазмы, циркулирующий в крови в виде профермента (Кристмас — фамилия больного, у которого был описан дефицит этого фактора). Фактор IX синтезируется в гепатоцитах. Переход в фактор 1Ха (сериновая протеиназа) осуществляется путем расщепления пептидных связей в положениях Argl45-Ala 146 и Arg 180-Val 181. Фактор IXa состоит из двух полипептидных цепей (тяжелой и легкой), соединенных дисульфидной связью. Тяжелая цепь высоко