5`-норкарбоциклические аналоги нуклеозидов: синтез и спектр биологической активности

• Автор: Матюгина, Елена Сергеевна
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 142 с. : ил.

Список сокращений

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение
Литературный обзор «Карбоциклические нуклеозиды: классификация, ферменты-мишени и механизмы действия, синтез»
1. Биологические мишени и механизмы антивирусного действия карбоциклических нуклеозидов

1.1. Б-аденозингомоцистеингидролаза

1.2. Теломераза

1.3. ДНК-полимераза вируса герпеса

1.4. ДНК-полимераза вируса гепатита В

1.5. Обратная транскриптаза вируса иммунодефицита человека

2. Структурные типы карбоциклических нуклеозидов и методы синтеза их отдельных представителей
2.1. Карбоциклические аналоги нуклеозидов с трехчленным циклом
2.2. Карбоциклические аналоги нуклеозидов с четырехчленным циклом
2.3. Карбоциклические аналоги нуклеозидов с пятичленным циклом
2.3.1. Аналоги со связью С-И между гетероциклическим основанием
и карбоциклическим фрагментом
2.3.2. Аналоги со связью С-С между гетероциклическим основанием
и карбоциклическим фрагментом
2.3.3. Бициклические аналоги нуклеозидов
2.4. Карбоциклические аналоги нуклеозидов с шестичленным циклом
Заключение

Обсуждение результатов

1. Производные 9-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-Г-ил)пурина
1.1. Синтез производных 5’-нораристеромицина и оценка их активности 57 против вируса осповакцины
1.2. Синтез изостерных карбоциклических аналогов инозин-5’-монофосфата и изучение их в качестве ингибиторов
инозинмонофосфатдегидрогеназы
2. Производные 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-Г-ил)урацила
2.1. 5-Ариламинопроизводные 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-Г-ил)урацила. Оценка анти-ВИЧ и противотуберкулезной активности
2.2. Производные 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-Г-ил)урацила, замещенные по 4’-, 3-, 6- положениям. Оценка анти-ВИЧ активности
2.3. Производные 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-Г-ил)-урацила, замещенные по 5 положению. Оценка противотуберкулезной активности
Заключение и выводы
Экспериментальная часть
Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AdoMet - Э-аденозил-Ь-метионин AdoHcy - S-аденозил-Е-гомоцистеин Bn - бензил Bz-бензоил
СС50 - 50% цитотоксическая доза (концентрация препарата, при которой погибает 50% клеток)
DEAE - диэтиламиноэтил
ЕС5о - эффективная концентрация, необходимая для подавления роста клеток на 50%

HCMV - цитомегаловирус человека Нсу - гомоцистеин
HSV-1, HSV-2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типов
IDso - концентрация, необходимая для ингибирования активности SAH гидролазы на 50% IMP - инозин-5’-монофосфат IMPDH-инозинмонофосфатдегидрогеназа W-CHBA- л/-хлорнадбензойная кислота
MIC99- концентрация препарата ингибирующая рост микобактерий на 99%
MDR- множественная лекарственная устойчивость NAD-никотинамидадениндинуклеотид NMMO - М-метилморфолин-1Ч-оксид
Mycobacterium tuberculosis (М. tuberculosis) - микобактерии туберкулеза Рб(РРЬз)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий Ph-фенил Ру - пиридин
SAH - S-аденозилгомоцистеин

позволяет таким аналогам функционировать или как ингибиторам, или как субстратам ферментов, катализирующих превращения природных нуклеозидов и нуклеотидов.
2.3.1. Аналоги со связью между гетероциклическим основанием и
карбоциклическим фрагментом
Два самых известных представителей данного класса соединений, а именно непланоцина А 1 и аристеромицин 2 были выделены из природных источников: аристеромицин из БРерЮтусея сНгко1 в 1969 г5'71, а непланоцин А из культуры АтриИапеПа regularis в 1979 году"'74.
Эффективный способ химического синтеза непланоцина А (-)-1 исходя из Э-рибозы был описан М. Яматой (Схема 5)75.
Схема 5. Реагенты и условия: а) 1) ЬіАІНЦ, Et20; 2) TBDMSC1, имидазол, ДМФА; 3) (СОС1)2, ДМСО; Et3N, СН2С12; b) TMSC(Li)N2, ТГФ, О °С; с) 1) Bu4NF, ТГФ; 2) PDC, СН2С12; 3) LiAlPLi, ТГФ; d) 1) аденин, DEAD, Ph3P, ТГФ; 2) HCl, MeOH
Кетон 62 синтезировали восстановлением трифенилметилового эфира 2,3-0-изопропилиден-О-рибозы 61 с последующей защитой гидроксильной группы третбутилдиметилсилилхлоридом (TBDMSCI). Циклопентеновое производное 64 получали через алкилиденкарбен 63 с выходом 55-65%. Соединение 64 превращали в