Мутации с изменением копийности в генах PARK2 и SNCA при болезни Паркинсона в России

• Автор: Семенова, Елена Владимировна
• Шифр специальности: 03.01.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2010
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 140 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ.
Список сокращений
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Общая характеристика болезни Паркинсона
1.1.1. Эпидемиология
1.1.2. Клинические признаки
1.1.3. Нейропатология
1.1.4. Проблемы лечения и диагностики болезни Паркинсона
1.2. Причины развития болезни Паркинсона
1.2.1. Гены и локусы моногенных форм болезни Паркинсона
1.2.1.1. Ген SNCA (.PARK1/PARK4)
1.2.1.2. Ген PARK2 (PARK2)
1.2.1.3. Ген UCHLJ СPARK5)
1.2.1.4. Ген PINK1 (PARK6)
1.2.1.5. Ген DJ-1 (RARK7)
1.2.1.6. Ген LRRK2 (PARK8)
1.2.1.7. Ген АТР13А2 (PARK 9)
1.2.2. Механизмы гибели дофаминергических нейронов
1.2.3. Полногеномный ассоциативный анализ при болезни Паркинсона
1.3. Современные методические подходы к определению мутаций с измененной копийностью
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Характеристика анализируемых выборок
2.2. Анализ делеций и дупликаций отдельных экзонов гена PARK2
2.3. Анализ мультипликаций гена SNCA
2.4. Статистическая обработка результатов
2.4.1. Расчет относительных рисков развития болезни
Паркинсона
2.4.2. Выявление корреляций между наличием делеций/ дупликаций экзонов гена PARK2 и клиническими
характеристиками больных
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Подбор праймеров и оптимизация метода анализа дозы отдельных экзонов генов PARK2 и SNCA
3.2. Анализ делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 в выборке спорадических больных болезнью Паркинсона с ранним началом развития заболевания
3.3. Анализ делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 в выборке спорадических больных болезнью Паркинсона с поздним началом развития заболевания
3.4. Анализ делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 в выборке популяционного контроля и расчет относительных рисков развития болезни Паркинсона в российской популяции
3.5. Выявление корреляций между наличием делеций/ дупликаций экзонов гена PARK2 и клиническими характеристиками больных
3.6. Анализ дупликаций и трипликаций гена SNCA в выборке аутосомно-доминантных больных болезнью Паркинсона
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
БЛАГОДАРНОСТИ
Список сокращений.
aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) - серийная сравнительная геномная
гибридизация
АТР13А2 - АТФаза 13А
BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - нейротрофический фактор мозга ВН4 - тетрагидробиоптерин
CGH (Comparative Genomic Hybridization) - сравнительная геномная гибридизация CNV (Copy Number Variations) - вариации числа копий CYP2D6 - цитохром Р450 2D6 CYP2E1 - цитохром Р450 2Е
DAT (dopamine active transporter) - транспортер дофамина
DBH (dopamine p-hydroxylase) - дофамин-Р-гидроксилаза
Drd3 - рецептор дофамина D
Drd4 - рецептор дофамина D
FBX07 — F-бокса белок
FGF20 - фактор роста фибробластов
GBA — глюкоцереброзидаза
GCH1 - гуанозинтрифосфатциклогидролаза
GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) — глиальный нейротрофический фактор
GPR27 - G-белок рецептора
GSTM1 - глутатион-Б-трансфераза Ml
GSTP1-глутатион-8-трансферазаР
GSTT1 - глутатион-Б-трансфераза Т
GWAS (Genome-Wide Association Study) - полногеномный ассоциативный анализ HNPP (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies) - наследственная нейропатия с подверженностью параличу от сдавления
HR-CGH (High-resolution Comparative Genomic Hybridization) - сравнительная геномная
гибридизация с высоким разрешением
1L-lb-интерлейкин-1 бета
iNOS - индуцибельная NO-синтаза
LINE (long interspersed nuclear element) - семейство длинных диспегированных повторов генома человека
LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2) - киназа 2 с лейцин богатыми повторами МАО-А - моноаминооксидаза А МАО-В - моноаминооксидаза В
МАРТ (microtubule-associated protein tau) - ассоциированный с микротрубочками белок тау
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) - анализ полиморфизма лигированных фрагментов
MMSE (Mini-mental State Examination) - краткая шкала оценки психического статуса
MTND2 - митохондриальная НАДН-дегидрогеназа
NAT2 - N-ацетилтрансфераза
NEFL - легкая цепь нейрофиламентов
NEFH - тяжелая цепь нейрофиламентов
NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells) - транскрипционный ядерный фактор «каппа-би» nNOS - нейрональная NO-синтаза PDXK — пиридоксалышназа
PINK1 (PTEN-Induced Kinase 1) - PTEN-индуцируемая киназа 1 PMP22 - белок периферического миелина
POLG (polymerase (DNA directed) gamma) - субъединица ДНК-полимеразы гамма-

головного мозга [Ко et al., 2005]; синаптотагмин XI, принимающий участие в экзоцитозе, стимулируемом ионами кальция [Huynh et al., 2003]; циклин Е -белок, регулирующий апоптоз; а- и (3-тубулины - белки микротрубочек [Ren et al., 2003]; септины Sept5 (CDCrel-1), Sept4 (CDCrel-2) [Zhang et al., 2000]; полиглутаминовые белки (polyQ); О-гликозилированная форма а-синуклеина [Shimura et al., 2001]; PACRG [Mata et al., 2004]; паркин [Shimura et al., 2000].
Взаимодействие паркина с субстратами идет за счет R1NG-IBR-RING доменов белка, кодируемых экзонами 7-11 гена (рисунок 3).
Паркин
УЬмквиїин-коньюгнрующне Убиквмин ферменты
26S протеасома
CDCie»-2 Цнклин-Е Сни<ші агммн XI
Субьединнщі р38 аиимолцил-тРНК сннтета эиого коіиїлокса
Рисунок 3. Доменная организация паркина и его субстраты.
Ы-концевая область паркина, кодируемая экзонами 1 и 2, содержит убиквитин-подобный домен (ЦВЬ), взаимодействующий с Рріб и Ррп10-субъединицами протеасом. С-концевой домен паркина, кодируемый экзоном 12, содержит мотив, взаимодействующий с РОг-мотивом кальций/ кальмодулин-зависимых протеинкиназ. Это взаимодействие обеспечивает синаптический транспорт паркина. Кроме того, у паркина имеется домен, чувствительный к каспазам 1 и 8 (протеолиз происходит по связи Асп