Получение препаратов 68Ga высокой химической и радиохимической чистоты для позитронно-эмиссионной томографии

• Автор: Ларенков, Антон Алексеевич
• Шифр специальности: 02.00.14
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2015
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 154 с. : ил.

Оглавление
Введение
Актуальность темы
Цель и задачи работы
Научная новизна работы
Теоретическая и практическая значимость работы
Методология и методы исследования
Положения, выносимые на защиту
Апробация результатов
Структура и объём работы
Глава 1.68Са в ядерной медицине (Обзор литературных данных)
1.1 Концепция радиофармацевтических препаратов (РФП)
1.2 Визуализация процессов с участием РФП: позитрон-эмиссионная томография
1.2.1 Радионуклиды для ПЭТ
1.3 Генератор 68Се/68Са
1.4 Радионуклиды галлия в ядерной медицине
1.5 Сольватационные, биохимические и фармакологические аспекты химии галлия
1.6 Радиофармацевтическая химия 68Са
1.6.1 Радиофармацевтические препараты на основе б8Са
1.7 Влияние металлических примесей на процесс инкорпорирования 68Са в молекулы БХА-конъюгированных соединений
1.8 Методы кондиционирования 68Са для синтеза РФП
1.9 Автоматизация процессов синтеза РФП на основе 68Са для повседневной медицинской практики
Выводы из обзора литературных данных
Глава 2. Методическая часть
Химикаты и реагенты
Генератор б8Се/6вСа
Измерение активности 68Са
Коэффициент распределения
Эксперименты в динамических условиях
Количественное определение металлов
Синтез РФП
Определение радиохимической чистоты РФП
Остаточные органические растворители
Стерильность и бактериальные эндотоксины
ЯМР-спектроскопия
ХАЫЕЗ/ЕХАГБ-спектроскопия
Глава 3. Изучение ионообменного поведения 68Са в статических условиях
3.1 Выбор оптимального времени контакта фаз
3.2 Ионообменное поведение 68Са в среде соляная кислота - ацетон в статических условиях
3.3 Ионообменное поведение 68Са в среде соляная кислота - этанол в статических условиях
3.3.1 Исследование особенностей сольватации ионов Са3+ методом анализа околопороговой тонкой структуры рентгеновского спектра поглощения (ХАЫЕБ) и протяжённой тонкой структуры рентгеновского спектра поглощения (ЕХАЕ5)
3.3.2 Исследование особенностей сольватации ионов Са3+ методом ядерно-магнитного резонанса на ядрах 71Са
Глава 4. Изучение ионообменного поведения 68Са в динамических условиях
4.1 Исследование ионообменного поведения 68Са в среде соляная кислота - ацетон в динамических условиях
4.2 Технология кондиционирования элюата генератора 68Се/68Са комбинированным катионо-анионным обменом в среде соляная кислота -ацетон
~ 4 ~
4.3 Исследование ионообменного поведения 68Са в среде соляная кислота -этанол в динамических условиях
4.4 Технология кондиционирования элюата генератора 68Се/68Са комбинированным катионо-анионным обменом в среде соляная кислота -этанол
Глава 5. Автоматизация технологии кондиционирования элюата генератора бвсе/68Са комбинированным катионо-анионным обменом в среде соляная кислота -этанол
Выводы
Благодарность
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Приложение А
Приложение Б
Приложение В
Приложение Г
~ 35 ~
Наиболее известными БХА для 68Ga являются лиганды DOTA и NOTA (Рисунок 10 I и II соответственно), имеющие одну дополнительную карбоксильную группу на каждом атоме азота макроцикла.
Исторически DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-Ы,М,,Ы”,Ы'"-тетрауксусная кислота) была первым полиазамакроциклом (раньше NOTA и её производных), применённым для комплексования катионов металлов в биологических целях [48]. Благодаря простому синтезу, сегодня DOTA является одним из наиболее широко используемых БХА в медицине для получения визуализирующих агентов на основе различных металлов, а также из-за достаточно высокой стабильности получаемых комплексов. Например, она используется в комплексе с гадолинием как контраст для МРТ («Дотарем») [49], а также в комплексе с у-излучающими радионуклидами, такими как mIn, для сцинтиграфии злокачественных новообразований [50,51]. Но наибольшее внимание на данный момент уделяется комплексам DOTA с 68Ga для разработки новых РФП для ПЭТ [17,52].
В кристаллических структурах Ga(DOTA-D-Phe-NH2) и Ga(DOTA), Ga3+ координирован донорной группой N4O2, в которой катион заключен цис-псевдооктаэдческим образом с помощью группировок лиганда DOTA, в то время как одна карбоксильная группа непротонирована и не координирует металл. Оставшиеся карбоксильные группировки также связаны с аминокислотой через амид в Ga(DOTA-D-Phe-NH2) или вообще не связываются с металлом. Незадействованная амидная связь, следовательно, может демонстрировать большую гибкость, а свободная карбоксильная «рука» играет роль разделителя между пептидом и хелатором (подобная координационная модель может в значительной мере повышать качественные характеристики радиофармацевтических препаратов) [48,53,54].
Данные по величине константы устойчивости комплекса Ga-DOTA разнятся, в одном из последних исследований её величина оценена как logK=26,05 [54]. При этом для комплекса Ga-DOTA характерна протонная диссоциация как в кислой, так и щелочной среде, что приводит к распределению нескольких форм различной степени протонирования в зависимости от кислотности среды, тем самым ограничивая диапазон эффективного связывания галлия от 4 до 8,5 (с оптимумом в районе pH 6) -Рисунок 11.