Структурное изучение пентациклических гуанидиновых алкалоидов из дальневосточной морской губки Monanchora pulchra

• Автор: Табакмахер, Ксения Михайловна
• Шифр специальности: 02.00.10
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Владивосток
• Количество страниц: 114 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Структурные группы циклических гуанидиновых алкалоидов морских губок

2.1.1. Производные 2-аминоимидазола

2.1.2. Производные 2-аминопиримидина

2.2. Пентациклические гуанидиновые алкалоиды

2.1.1. Представители группы

2.1.2. Некоторые достижения в синтезе пентациклических

гуанидиновых алкалоидов

2.1.3. Биологическая активность пентациклических гуанидиновых алкалоидов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Получение суммарных фракций пентациклических гуанидиновых алкалоидов из губки Monanchorapulchra и выделение индивидуальных соединений
3.2. Установление строения пентациклических гуанидиновых
алкалоидов из губки Monanchora pulchra
3.2.1. Монанхоцидины В-Е из губки №
3.2.2. Монанхомикалины А и В из губки №
3.2.3. Монанхомикалин С из губки №
3.2.4. Нормонанхоцидины А, В и D из губки №
3.2.5. Идентификация веществ из губок 041-187, 043-425, 043-487, 043-600, 043-603
3.3. Биосинтез
3.4. Исследование in vitro противоопухолевой активности выделенных соединений

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
5. ВЫВОДЫ
6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. Пентациклические гуанидиновые алкалоиды представляют собой уникальную группу вторичных метаболитов морского происхождения, найденных преимущественно в морских губках. Открытые всего 25 лет назад, они уже успели стать предметом исследований многих ученых, результаты которых публикуются в ведущих мировых научных журналах. С одной стороны, это связано с необычным химическим строением, послужившим вызовом для химиков-синтетиков. Группы исследователей из США, Великобритании и Японии посвятили свои работы поиску универсальных путей синтеза этих алкалоидов. С другой стороны, практически все известные пентациклические гуанидины являются биологически активными веществами. Они демонстрируют цитотоксические, противогрибковые, антивирусные, антималярийные свойства, выступают в качестве блокаторов натриевых и кальциевых каналов, ингибируют рост целого ряда опухолевых клеточных линий. К примеру, было установлено, что некоторые представители данной группы способны in vitro ингибировать слияние оболочки ВИЧ-1 с клеточной мембраной. Также было показано, что эти вещества активны в отношении различных оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне СПИДа. Совсем недавно в литературе появились данные, касающиеся механизмов противогрибкового и противоопухолевого действия.
Почти все известные алкалоиды данного класса были найдены в тропических видах губок. Однако в 2010 году сотрудниками лаборатории химии морских природных соединений (ЛХМПС) ТИБОХ ДВО РАН из дальневосточной морской губки Monanchora pulchra был выделен их необычный представитель - монанхоцидин А, ставший первым членом новой структурной подгруппы рассматриваемых соединений. Такое событие сделало эту губку перспективным объектом для поиска новых

На этом исследования авторов данного синтетического подхода не остановились, и через несколько лет ими был опубликован ряд статей, сообщающих о синтезе 13,14,15-изокрамбесцидина 800 (84), крамбесцидина 800 (80), крамбесцидина 359 (91), а также неофолитиспата 2 (89) и других природных пентациклических гуанидиновых алкалоидов и их аналогов [136— 142].
Группа ученых под руководством Нагасавы также достигла некоторых результатов в построении гуанидинсодержащей пентациклической конструкции. Их синтетический подход основан на реакции последовательного 1,3-диполярного циклоприсоединения. Подобно Мерфи и Муру [122, 127-132], исследователи вначале синтезировали ряд модельных симметричных пентациклических гуанидинов [143—145], а впоследствии осуществили полный синтез крамбесцидина 359 (91) с помощью которого была установлена абсолютная стереохимия соединения [146]. Продолжив развивать свою синтетическую стратегию, Нагасава с соавторами сообщил о разработке дизайна и синтезе новых пентациклических гуанидиновых конструкций, предполагая их использование в качестве инструментов для изучения биологической активности и как катализаторов некоторых химических процессов [147].
В то время как работы рассмотренных выше исследователей были направлены в основном на синтез пентациклической системы птиломикалин-крамбесцидиноподобных метаболитов, Понасик и Ганем синтезировали первый структурный аналог «якорной» части птиломикалина А (79) -3-гидроксиспермидин (115) [148].

Некоторые ученые направляли свои исследования на создание аналогов природных пентациклических гуанидинов. К примеру, в 1995 году было