Экспериментальное определение и моделирование физико-химических свойств малых биологически активных молекул посредством оценки параметров липофильности

• Автор: Шалаева, Марина Евгеньевна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Омск
• Количество страниц: 150 с. : ил.

Оглавление

Условные обозначения и сокращения

Введение
Глава 1. Литературный обзор. Роль физико-химических свойств в современном процессе дизайна новых лекарственных молекул и липофильность как ведущий параметр.

1.1. Основные понятия и термины

1.2. и ^Б - уникальный «инструмент» для

исследования молекулярных свойств.

1.3. Применение липофильности в современном

дизайне. Правило пяти Липинского

1.4. Экспериментальные методы измерения липофильности

1.4.1 Классический метод «встряхивания».

1.4.2 Потенциометрическое титрование
1.4.3 Хроматографические методы измерения липофильности
1.5. Расчетные методы определения липофильности. 1о§Р и
^Б как молекулярный дескриптор, С^АК, С)8Р11.
1.6. Определение константы ионизации рКа

1.7. Внутримолекулярная водородная связь в
контексте физиологических процессов, ее
роль, свойства и методы определения
1.8. Основные выводы по главе
Глава 2. Описание разработанных экспериментальных методов (2.1 - 2.3) и дополнительных используемых методов (2.4 - 2.6)
2.1. Методика проведения хроматографических измерений
2.2. Методика проведения электрофоретических измерений
2.2.1 Приготовление планшетки с образцами для измерения
2.2.2 Измерение рКа
2.2.3 Анализ результатов измерений и расчет рКа
2.3. Методика проведения автоматизированных измерений ^Р, 1о§Л
2.4. Методика проведения измерений 1о§Р, классическим методом
2.5. Методика измерений методом ЯМР
2.6. Расчетные методы.
Глава 3. Разработка методов для экспериментального определения и моделирования физико-химических свойств молекул посредством оценки их липофильности.
3.1. Разработка метода измерения коэффициента распределения
(1оёР 1о§Б) с использованием высокоэффективной
жидкостной хроматографии (Е1о§Р, Е1о|Д)).
3.1.1 Выбор буфера
3.1.2 1о^у в качестве параметра липофидьности
3.1.3 Подходы к выбору веществ-проб необходимых для
валидации свойств системы
3.1.4 Условия измерений веществ с низкой липофильностью
3.1.5 Проверка гипотезы добавки октанола
3.1.6 Тестирование метода
3.1.7 Сравнительное изучение хроматографической и классической
систем распределения с помощью параметров сольватации
3.1.8 Диапазон измерений методом Е1о§Р
3.1.9 Е1оёО
3.1.10 Оптимизация хроматографического метода для
ускорения измерений
3.1.11 Мониторинг качества измерений
3.1.12 Основные выводы по разделу
3.2. Разработка метода измерения константы ионизации (рКа)
огранических веществ методом многоканального электрофореза
3.2.1 Принципы электрофоретических измерений

позволяет этим фрагментам легко терять такое ориентированное взаимодействие в случае попадания в более полярную среду, например, воду.
Эти слабые взаимодействия, тем не менее, могут оказывать значительное влияние на свойства веществ Рис. 1.3. Так, стремление к формированию ВМВС помогает молекуле органического вещества «освободиться» от взаимодействия с молекулами воды при переходе в неполярную среду, например, липидные слои клеточных мембран, Рис. 1.4, увеличивая, тем самым, «биологическую» доступность вещества. При этом, взаимодействие полярных групп с водой восстанавливается при обратном переходе, благодаря формированию межмолекулярных водородных связей, что служит улучшению растворимости этого вещества в воде, очень важного качества для лекарственных веществ [118]
Legend:
РАМ РА Р„ [10-6 cm/s]
LYSA solubility [дд/ml] logD
I clogP
'Рис. 1.3. Влияния ВМВС на свойства веществ [118]