Оптимизация исследования двойных эвтектических систем из лекарственных и биологически активных веществ методом ДСК

• Автор: Агафонова, Евгения Вячеславовна
• Шифр специальности: 02.00.04
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Самара
• Количество страниц: 169 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР
1.1 Эвтектические композиции из лекарственных и биологически активных веществ и их практическое применение
1.2 Методы экспериментального исследования эвтектик
1.3 Расчетные методы нахождения характеристик эвтектик
1.3.1 Определение температур и составов эвтектик двойных эвтектических систем
1.3.2 Определение энтальпий плавления эвтектик
1.4 Сравнение характеристик эвтектик, полученных расчетным и экспериментальным способами
1.5 Расчетно-экспериментальные методы нахождения эвтектических характеристик
2. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ
2.1 Разработка алгоритма метода
2.2 Разработка программного обеспечения
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Инструментальное обеспечение исследований
3.1.1 Дифференциальная сканирующая калориметрия
3.1.2 Рентгенофазовый анализ (РФА)
3.2 Исследование индивидуальных лекарственных и биологически активных веществ, входящих в состав двойных эвтектик
3.2.1 Объекты исследования
3.2.2 Методика исследования индивидуальных биологически активных и лекарственных веществ
3.2.3 Определение температур плавления
3.2.4 Определение энтальпий и энтропий плавления
3.2.5 Определение криоскопических констант

3.2.6 Определение термической стабильности при
термоциклировании
3.2.7 Воспроизводимость свойств после длительного хранения
3.3 Исследование двойных эвтектических систем
3.4 Термоциклирование эвтектических составов
3.5 Стабильность эвтектик после хранения
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
4.1 Двойные эвтектические системы
4.1.1 Система метронидазол-кларитромицин
4.1.2 Система сульфаметоксазол-триметоприм
4.1.3 Система сульфаметоксазол-карбамид
4.1.4 Система сульфаметоксазол-никодин
4.1.5 Система триметоприм-карбамид
4.2 Оценка погрешностей метода "оптимизации состава"
4.2.1 Влияние степени разделения пиков на результат расчета
4.2.2 Оценка инструментальных погрешностей ДСК
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы. В последние годы наблюдается все возрастающий интерес к эвтектическим системам, состоящим из органических веществ, с точки зрения практического применения. Например, все большее значение приобретают глубокие эвтектические растворители (Deep eutectic solvents), обладающие повышенной растворяющей способностью, легко регенерирующиеся и безопасные для окружающей среды [1, 2, 3, 4]. Такие растворители, обладающие аномальными свойствами, начинают применяться в различных отраслях, в том числе в фармацевтике с целью повышения степени и скорости растворения лекарственного вещества для улучшенной и быстрой доставки в организм. Кроме того, было обнаружено, что эвтектический тип взаимодействия реализуется в уже готовых твердых лекарственных формах (например, в таблетках [5, 6, 7]), в своем составе содержащих несколько активных действующих компонентов - индивидуальных веществ лекарственного и биологически-активного типа, каждое из которых имеет свой спектр действия. При использовании нескольких компонентов в составе одного лекарственного препарата редко учитываются физико-химические процессы, протекающие между ними, которые могут как положительно, так и отрицательно сказываться на свойствах препарата. Примером положительного влияния эвтектики является синергизм - когда индивидуальные вещества, будучи применёнными в смеси, дают терапевтический эффект намного больший, чем эффект, ожидаемый от простой арифметической суммы эффектов раздельно применяемых веществ. Применение комбинированных препаратов, в которых реализуется данный процесс, может позволить достичь желаемого терапевтического эффекта при уменьшенных дозах, чтобы снизить накопление этих веществ в организме и тем самым минимизировать риск побочных явлений. Но, поскольку растворимость и скорость растворения активного компонента в системе зависят от соотношения компонентов и от рода взаимодействия между ними [9, 10], повышение биодоступности и растворимости при использовании компонентов в эвтектике связано не только со
источников. Однако при выполнении литературного поиска характеристик плавления индивидуальных веществ было обнаружено, что среди них существуют большие расхождения, а некоторые данные в литературе отсутствуют. Кроме того, в литературе часто приведены данные для веществ, перекри-сталлизованных из различных растворителей, по этой причине имеющих другую полиморфную или псевдополиморфную модификацию, а значит и другие характеристики плавления. Например, ацикловир имеет две полиморфные модификации - низкотемпературную и высокотемпературную, однако существуют еще две псевдополиморфные модификации ацикловира [57], которые получены при перекристаллизации ацикловира из различных растворителей и имеющих различные характеристики плавления. Но даже и для веществ очищенных и полученных одинаковыми способами, значения параметров плавления сильно разнятся. Например, температура плавления триметоприма по разным литературным источникам варьируется от 193 до 202 °С, кофеина - от 230 до 239 °С, метилурацила от 275 до 325 °С и т.д. По этим причинам сложно понять, какие данные следует использовать для термодинамических расчетов характеристик плавления эвтектических систем с участием данных индивидуальных веществ.
Таблица 1.4.
Температура плавления индивидуальных веществ
№ Вещество 1пл, °С ДтН°. кДж/моль
1 кофеин 230- 239 [58,59, 60,61] 19,860 - 27,650 [58,61,62, 63]
2 ибупрофен 47-86 [64, 65, 66, 67] 24,877 - 25,800 [66, 67]
3 пирацетам 138-153 [68, 69] -