Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 250 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО
Радченко, Евгений Валерьевич
02.00.03
Кандидатская
2002
Москва
156 с.
250 руб.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СВОЙСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ЛОКАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Трехмерные подходы к анализу связи «структура-активность»
1.2. Топологические подходы
1.2.1. Метод Фри-Уилсона (математическая аддитивная модель)
1.2.2. Метод DARC/PELCO (Дюбуа и Мерсье)
1.2.3. Подход Менона и Каммараты
1.2.4. Позиционный анализ (Маги)
1.2.5. Метод минимального топологического различия MTD (Симон)
ГЛАВА 2. МЕТОД АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ
МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ (MFTA)
2.1. Общие принципы метода
2.2. Локальные молекулярные дескрипторы в методе MFTA
2.2.1. Электростатические дескрипторы
2.2.2. Стерические дескрипторы
2.2.3. Дескрипторы липофильности
2.2.4. Дескрипторы водородных связей
2.2.5. Стереохимические дескрипторы
2.2.6. Топологические дескрипторы
2.3. Алгоритмы построения и анализа молекулярного суперграфа
2.3.1. Алгоритм поиска пересечений графов
2.3.2. Мера сходства окружений атомов
2.3.3. Процедура построения МСГ
и формирования вектора дескрипторов
2.4. Статистический анализ дескрипторов в методе MFTA
ГЛАВА 3. ПРОГРАММНАЯ СИСТЕМА MFTAWIN ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ»
МЕТОДОМ АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ
ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ ДЛЯ АНАЛИЗА СВЯЗИ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
4.1. Моделирование способности стероидов
к связыванию с транспортными белками
4.2. Моделирование способности замещенных индолов
к ингибированию фермента фосфолипазы А
4.3. Моделирование антагонистической активности
хинолинонов по отношению к допаминовому рецептору
4.4. Другие примеры применения метода
анализа топологии молекулярного поля
4.4.1. Антикокцидная активность замещенных триазиндионов
4.4.2. Ингибирование ацетилхолинэстеразы
замещенными фенил-А метил карбаматам и
4.4.3. Способность фенотиазипов и тиоксантинов
к обращению множественной лекарственной устойчивости опухолей
4.4.4. Анти-ВИЧ-1 активность замещенных
бензилпиримидинов и их аналогов
4.4.5. Способность замещенных пептидилтрифторметилкетонов к ингибированию эластазы нейтрофилов
и предотвращению повреждения легких
4.4.6. Область применимости метода
анализа топологии молекулярного поля
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ
П1. Результаты моделирования способности стероидов к связыванию с кортикостероидсвязывающим глобулином для обучающей выборки
П2. Результаты моделирования способности замещенных
индолов к ингибированию фермента фосфолипазы А
ИЗ. Результаты моделирования антагонистической
активности хинолинонов по отношению к допаминовому рецептору
ВВЕДЕНИЕ
Учитывая огромное множество потенциально доступных химических соединений, одной из важнейших проблем для современной химической науки является конструирование и направленный синтез соединений с заданными свойствами. Особое значение решение этой проблемы приобретает для биологически активных соединений, поскольку в этом случае поиск оптимальных структур методом проб и ошибок сопряжен с большими затратами времени и средств. Модели связи между химической структурой и биологической активностью (QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationships) позволяют предсказать активность для пока не исследованных веществ и определить наиболее перспективные из них, а также лучше понять молекулярные механизмы их действия [1].
В ходе многолетних исследований в этой области были достигнуты значительные успехи [2], однако имеющиеся сегодня методы анализа связи «структура-активность» отличаются рядом недостатков, которые особенно заметны для специфических видов активности, включающих взаимодействие биологически активного вещества-лиганда со сложной биологической мишенью. В то же время именно такие взаимодействия наиболее интересны в качестве основы для получения мощных эффективных лекарств и других активных соединений с минимальным побочным действием, поэтому весьма актуальной является разработка общего метода исследования связи между структурой и активностью, опирающегося на рассмотрение локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей). Такой метод должен обеспечивать корректное и эффективное сопоставление этих свойств в различных частях структуры и между структурами родственных соединений, построение высококачественных прогностических моделей связи между ними и величиной активности, а также удобный переход к конструированию и генерации новых перспективных структур с заданными свойствами.
активностей Дехр с соответствующими величинами МТБ. На заключительном этапе в корреляцию можно включить также и другие параметры.
Таким образом, необходимо определить оптимальный стандарт для данного множества из N молекул с известными Дсхр. Процедура анализа исследуемой выборки может быть представлена следующим образом:
1. Необходимо осуществить поатомное наложение всех молекул, в результате чего получается гипермолекула Я - атомная сеть с К вершинами.
2. При наложении структуры любого соединения М на гипермолекулу Н получается набор индикаторных переменных. Следовательно, М характеризуется вектором
■*/ = {тт
где Ху принимает значение 1, если вершина у занята в Мь и 0 - в противном случае.
Тогда
мта, = 5 + (10)
где 5’ - число вершин, занятых стандартом при наложении на М, а величина гі имеет значение -1 для вершин, занятых стандартом, +1 для незанятых вершин и О для вершин, которые безразличны для стерического взаимодействия.
С целью нахождения оптимального стандарта необходимо
минимизировать ошибку корреляции относительно є. В результате получается
«карта» области рецептора, взаимодействующего с N молекулами
анализируемой серии.
В работе [89] на основании построенной гипермолекулы
Название работы | Автор | Дата защиты |
---|---|---|
Изучение распределения электронной плотности в силолах, гермолах, силаинденах и их дианионах методом спектроскопии ЯМР | Троицкий, Николай Артурович | 2002 |
1,4-триазолсодержащие мультипорфириновые системы | Полевая, Юлия Петровна | 2014 |
Синтез серасодержащих гетероциклов на основе реакций третичных N-алкиламинов с однохлористой серой | Березин, Андрей Александрович | 2008 |