Исследования связи между структурой и биологической активностью органических соединений на основе анализа локальных молекулярных характеристик

• Автор: Радченко, Евгений Валерьевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2002
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 156 с.

СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СВОЙСТВ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ЛОКАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Трехмерные подходы к анализу связи «структура-активность»
1.2. Топологические подходы
1.2.1. Метод Фри-Уилсона (математическая аддитивная модель)
1.2.2. Метод DARC/PELCO (Дюбуа и Мерсье)
1.2.3. Подход Менона и Каммараты
1.2.4. Позиционный анализ (Маги)
1.2.5. Метод минимального топологического различия MTD (Симон)
ГЛАВА 2. МЕТОД АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ
МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ (MFTA)
2.1. Общие принципы метода
2.2. Локальные молекулярные дескрипторы в методе MFTA
2.2.1. Электростатические дескрипторы
2.2.2. Стерические дескрипторы
2.2.3. Дескрипторы липофильности
2.2.4. Дескрипторы водородных связей
2.2.5. Стереохимические дескрипторы
2.2.6. Топологические дескрипторы
2.3. Алгоритмы построения и анализа молекулярного суперграфа
2.3.1. Алгоритм поиска пересечений графов
2.3.2. Мера сходства окружений атомов
2.3.3. Процедура построения МСГ
и формирования вектора дескрипторов
2.4. Статистический анализ дескрипторов в методе MFTA
ГЛАВА 3. ПРОГРАММНАЯ СИСТЕМА MFTAWIN ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ»
МЕТОДОМ АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ

ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА АНАЛИЗА ТОПОЛОГИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОЛЯ ДЛЯ АНАЛИЗА СВЯЗИ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
4.1. Моделирование способности стероидов
к связыванию с транспортными белками
4.2. Моделирование способности замещенных индолов
к ингибированию фермента фосфолипазы А
4.3. Моделирование антагонистической активности
хинолинонов по отношению к допаминовому рецептору
4.4. Другие примеры применения метода
анализа топологии молекулярного поля
4.4.1. Антикокцидная активность замещенных триазиндионов
4.4.2. Ингибирование ацетилхолинэстеразы
замещенными фенил-А метил карбаматам и
4.4.3. Способность фенотиазипов и тиоксантинов
к обращению множественной лекарственной устойчивости опухолей
4.4.4. Анти-ВИЧ-1 активность замещенных
бензилпиримидинов и их аналогов
4.4.5. Способность замещенных пептидилтрифторметилкетонов к ингибированию эластазы нейтрофилов
и предотвращению повреждения легких
4.4.6. Область применимости метода
анализа топологии молекулярного поля
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ
П1. Результаты моделирования способности стероидов к связыванию с кортикостероидсвязывающим глобулином для обучающей выборки
П2. Результаты моделирования способности замещенных
индолов к ингибированию фермента фосфолипазы А
ИЗ. Результаты моделирования антагонистической
активности хинолинонов по отношению к допаминовому рецептору

ВВЕДЕНИЕ
Учитывая огромное множество потенциально доступных химических соединений, одной из важнейших проблем для современной химической науки является конструирование и направленный синтез соединений с заданными свойствами. Особое значение решение этой проблемы приобретает для биологически активных соединений, поскольку в этом случае поиск оптимальных структур методом проб и ошибок сопряжен с большими затратами времени и средств. Модели связи между химической структурой и биологической активностью (QSAR - Quantitative Structure-Activity Relationships) позволяют предсказать активность для пока не исследованных веществ и определить наиболее перспективные из них, а также лучше понять молекулярные механизмы их действия [1].
В ходе многолетних исследований в этой области были достигнуты значительные успехи [2], однако имеющиеся сегодня методы анализа связи «структура-активность» отличаются рядом недостатков, которые особенно заметны для специфических видов активности, включающих взаимодействие биологически активного вещества-лиганда со сложной биологической мишенью. В то же время именно такие взаимодействия наиболее интересны в качестве основы для получения мощных эффективных лекарств и других активных соединений с минимальным побочным действием, поэтому весьма актуальной является разработка общего метода исследования связи между структурой и активностью, опирающегося на рассмотрение локальных молекулярных характеристик (свойств атомов и связей). Такой метод должен обеспечивать корректное и эффективное сопоставление этих свойств в различных частях структуры и между структурами родственных соединений, построение высококачественных прогностических моделей связи между ними и величиной активности, а также удобный переход к конструированию и генерации новых перспективных структур с заданными свойствами.

активностей Дехр с соответствующими величинами МТБ. На заключительном этапе в корреляцию можно включить также и другие параметры.
Таким образом, необходимо определить оптимальный стандарт для данного множества из N молекул с известными Дсхр. Процедура анализа исследуемой выборки может быть представлена следующим образом:
1. Необходимо осуществить поатомное наложение всех молекул, в результате чего получается гипермолекула Я - атомная сеть с К вершинами.
2. При наложении структуры любого соединения М на гипермолекулу Н получается набор индикаторных переменных. Следовательно, М характеризуется вектором
■*/ = {тт
где Ху принимает значение 1, если вершина у занята в Мь и 0 - в противном случае.
Тогда

мта, = 5 + (10)

где 5’ - число вершин, занятых стандартом при наложении на М, а величина гі имеет значение -1 для вершин, занятых стандартом, +1 для незанятых вершин и О для вершин, которые безразличны для стерического взаимодействия.
С целью нахождения оптимального стандарта необходимо
минимизировать ошибку корреляции относительно є. В результате получается
«карта» области рецептора, взаимодействующего с N молекулами
анализируемой серии.
В работе [89] на основании построенной гипермолекулы