Синтез гетероциклических соединений на основе ω-(азол-1-ил)алкановых кислот и их производных

• Автор: Чурилов, Игорь Сергеевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2008
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 201 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И
1.1 Синтез исходных соединений
1.1.1 Получение <у-(азол-1-ил)алкановых кислот
1.1.2 Получение гидразидов ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот
1.1.3 Получение со-(азол-1 -ил)алканонитрилов
1.2 Синтез 2-замещённых бензимидазолов
1.3 Синтез 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов
1.3.1 Получение ацилпроизводных 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов
1.4 Синтез 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тионов
1.4.1 Получение алкилпроизводных 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов
1.5 Синтез 5-замещёнпых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов
1.6 Синтез 6-(азол-1-ил)-3-хлорпиридазинов
1.7 Синтез 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
1.8 Биологическая активность
1.8.1 Биологическая активность 2-замещённых бензимидазолов
1.8.2 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-тиадиазол-2-аминов и их производных
1.8.3 Биологическая активность 5-замещённых 1,2,4-триазол-З-тиолов и их производных
1.8.4 Биологическая активность 5-замещённых 1,3,4-оксадиазол-2-аминов и их производных
1.8.5 Биологическая активность 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Синтез исходных соединений
2.1.1 Получение су-(азол-1 -ил)алкановых кислот
2.1.2 Получение гидразидов ш-(азол-1 -ил)алкановых кислот
2.1.3 Получение со-(азол-1-ил)алканонитрилов
2.2 Синтез 2-[<у-(азол-1-ил)алкил]бензимидазолов и ш-{2-[<а-(азол-1-ил)-алкил]-бензимидазол-1-ил}алкановых кислот
2.3 Синтез 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
2.4 Изучение взаимодействия 5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с различными ацилирующими агентами
2.4.1 Получение М-{5-[а>-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-бензолсульфамидов
2.4.2 Получение 1Ч-замещённых-]Р-{5-[со-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-мочевин
2.4.3 Получение 1Ч-{5-[ш-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов
2.5 Синтез 5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов
2.6 Получение 1Ч1-ацилированных-М4-замещенных тиосемикарбазидов и синтез на их основе
2.6.1 Циклизация в кислых условиях
2.6.2 Циклизация в щелочных условиях

2.7 Получение эфиров си-{[5-[со-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил}алкановых кислот
2.8 Изучение альтернативных методов получения Т4-замещённых 5-(азол-1-ил)-метил-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
2.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов
2.10 Получение 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазинов
2.11 Результаты биологических испытаний
2.11.1 Испытания на фунгицидную активность
2.11.2 Испытания нарострегуляторную активность
2.11.3 Испытания на шшуномодуляторную активность
2.11.4 Расчёт геометрических параметров структур с потенциальной антиагрегационной активностью
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Синтез исходных соединений
3.1.1 Получение со-(азол-1-ил)алкановых кислот
3.1.2 Получение гидразидов ш-(азол-1-ил)алкановых кислот
3.1.3 Получение й)-(азол-1-ил)алканонитрилов
3.2 Синтез 2-[ои-(азол-1-ил)алкил]бепзимидазолов и <у-{2-[о>-(азол-1-ил)-алкил]бензим идазол-1 -ил} ал каповых кислот
3.3 Синтез 5-[<м-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
3.4 Синтез производных 5-[<у-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ам'инов
3.4.1 Получение Ы-замещённых-К’-{5-[си-(азол-1 -ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-мочевин
3.4.2 Получение 1[-{5-[а>-(азол-1-ил)алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}-4-нитро-бензамидов
3.5 Синтез 5-[си-(азол-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-3-тионов
3.6 Получение К’-ацилированных-Т'Г'-замещениых тиосемикарбазидов и синтез на их основе
3.6.1 Синтез И-замещённых-5-[со-(азол-Нил) алкил]-1,3,4-тиадиазол-2-аминов
3.6.2 Синтез И-заме1цённых-5-[о:>-(азоп-1-ил)алкил]-1,2,4-триазол-З-тионов
3.7 Получение эфиров су-{[5-(<у-(азол-1-ил)алкил)-1,2,4-триазол-3-ил]-сульфанил} алкановых кислот
3.8 Получение М-замещснных 5-(азол-1-илметил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов
3.9 Получение 6-(азол-1-ил)-3-замещённых пиридазинов
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия XX века актуальной проблемой научно-исследовательского сектора фармацевтической индустрии стала генерация принципиально новых подходов к вопросу создания оригинальных лекарственных веществ. Это привело к активному использованию в процессах поиска и создания новых лекарственных средств разработок в области биотехнологии, генной инженерии, усовершенствованной методологии фармацевтического органического синтеза.
В фармацевтической индустрии существуют два основных направления разработок - усовершенствование существующих и создание новых лекарственных средств. На первом этапе эта задача реализуется путем синтеза значительного количества различных соединений и их первичного скрининга. Это очень трудоемкий процесс, поскольку в настоящее время соотношение между количеством соединений, синтезированных в лабораторных условиях с первичным изучением их фармакологических свойств, и количеством соединений, которые становятся лекарственными средствами и поступают на фармацевтический рынок, составляет 1:10000. Однако, очевидно, что возможность испытать все новые соединения на всевозможные виды биологической активности пока остаётся малореальной. На помощь химикам и биологам приходит компьютерная техника, которая позволяет сегодня вместо испытания в эксперименте синтезированных веществ провести определение их биоактивности путём машинного анализа. Такой подход может быть основан на кластерном анализе большого массива уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре или по видам проявляемой ими биоакгивности. Другим типом машинного анализа может служить моделирование на ЭВМ механизма взаимодействия лекарственного вещества с биорецептором или иных эмпирических связей лекарства с биомишенями. Сегодня стратегия и тактика создания новейших лекарственных препаратов и биологически активных веществ опираются на несколько основополагающих принципов. Во-первых, это принцип химического модифицирования структуры известных синтетических и природных лекарственных веществ. Этот приём является умозрительным, интуитивным. С его

Так, Пармар и Гупта [70] синтезировали этил[(4-замещённые-5-[2-(бенз-имидазол-2-ил)этил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]ацетаты, а также гидразиды на их основе по схеме:
Алкилирование меркаптотриазола этилхлорацетатом в присутствии карбоната калия проводят в кипящем ацетоне в течение 8 часов, что позволяет после перекристаллизацией из этанола получить промежуточные тиоацетаты с выходом от 50 до 60%. Последующее ацилирование ими гидразингидрата в этаноле при кипячении в течение 3-4 часов приводит к 5-[2-(беизимидазол-2-ил)этил]-4-за-мещенным-1,2,4-триазол-3-илтиоацетгидразидам с более высоким выходом 60-70% (Таблица 1.12).
Таблица
Выход этил[(4-замещённые-5-[2-(бензимидазол-2-ил)этил]-4Н-1,2,4-три-азол-3-ил)сульфанил]ацетатов и 5-[2-(бензимидазол-2-ил)этил]-4-замещенных-
1,2,4-триазол-З-илтиоацетгидразидов
Я Выход по первой стадии,% Выход по второй стадии, %
Сбн5
/7?-СНзС(;Н4
о-СН3ОС6Н4
р-СН3ОСбН4
С6н„
СН2СН=СН2
Максвелл с сотрудниками [77], аналогичным образом используя в качестве алкилирующего агента этиловый эфир бромуксусной кислоты, получали этил-[(4-фенил-5-арил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)сульфанил]ацетаты, которые далее подвергались щелочному гидролизу: