Реакция [4+2]-циклоприсоединения в синтезе производных бензо[b]тиофен-1,1-диоксида

• Автор: Андреев, Григорий Николаевич
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2009
• Место защиты: Новосибирск
• Количество страниц: 166 с. : ил.

Список сокращений
Глава 1. Сульфонилзамещенные диены и диенофилы в реакции циклоприсоединения (литературный обзор)
1.1. Введение
1.2. Сульфонилзамещенные 1,3-бутадиены
1.2.1. Линейные моносульфонилзамещенные 1,3-диены
1.2.2. Бис-сульфонилзамещенные бутадиены
1.2.3. Производные тиофен-1,1-диоксидов в качестве диенов
1.3. Ненасыщенные сульфоны в качестве диенофилов
1.3.1. Линейные и зкзо-метилензамещенные сульфоны
1.3.2. Циклические сульфоны
1.3.2.1. Тиапираноны
1.3.2.2. Тиациклобутен-1,1 -диоксиды
1.3.2.3. Тиофен-1,1-диоксиды
1.4. Заключение
Глава 2. Синтез и превращения диеновых аддуктов 5-изопропенил2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (обсуждение результатов)
2.1. Выбор объектов исследования
2.2. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида (9) с разнообразными 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами
2.3. Превращения 2',2',7-триметил-спиро[(гексагидробензотиофендиоксидо)-4,5'-(Г,3'-диоксан-4|,6’-дионов)]
2.3.1. Синтез 4-карбокси-, 4-карбоксамидо- и 4-гидразидозамещенных гексагидробензо[£]тиофендиоксидов
2.3.2. Синтез 10-оксо-1Н- тетрагидрофлуорено[2,1 -£]тиофендиоксидов
2.4. К вопросу о строении синтезированных производных бензо[Ь]тиофен1,1-диоксида
2.5. Синтез производных спиро(бензо[6]тиофсндиоксидо)пиримидинтрионов и
2-тиоксопиримидиндионов
2.6. Строение 4,5'-спиро(бензо[Ь]тиофендиоксидо)пиримидинов
2.7. Фармакологические свойства пиримидинобензотиофендиоксидов
Глава 3. Экспериментальная часть
3.1. Синтез 5-арилиден-1,3-диоксан-4,6-дионов
3.2. Синтез 5-(арил)метилен-(1Н,ЗН)-пиримидин-2,4,6-трионов
3.3. Взаимодействие 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида 9 с 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами
3.4. Превращения 2',2',7-триметил-гексагидроспиро[бензотиофен1,1 -диоксидо-4,4'-(1,3 -диоксан)]-4',6'-дионов
3.4.1. Синтез 4-карбоксамидо- и 4-гидразидозамещенных гексагидробензо[Ь]тиофендиоксидов
3.4.2. Синтез 10-оксо-Ш- тетрагидрофлуорено[2, 1-6]тиофендиоксидов
3.5. Синтез производных спиро(бензо[й]тиофендиоксидо-4,5'-пиримидин)трионов
и 2-тиоксопиримидиндионов
3.6. Рентгеноструктурное исследование соединений
3.7. Методики фармакологических исследований
4. Выводы
5. Список литературы
6. Приложения
Список сокращений
ВНТ - 2,6-дитретбутил-4-метилфенол
DMF - диметилформамид
n-Bu - н-бутил
THF - теграгидрофуран
TIPS - триизопропилсилил
TMS - триметилсилил
TBDMS - /ире/и-бутилдиметилсилил
СП/ДВБ - сополимер бензила/дивинилбензила
ЦПД - циклопентадиен
РСА - рентгеноструктурный анализ
PPTS - пиридин-р-толуолсульфонат
Tf- трифторметансульфонат
DMF, ДМФ А - диметилформамид
ТЭБ А - триэтилбензиламмоний хлорид
ДМСО, DMSO - диметилсульфоксид
ВЭЖХ - метод высокоэффективной жидкостной хроматографии
I3C JMOD - модуляция констант спин-спинового взаимодействия протонов и ядер
углерода, тест на присоединенные протоны
КССВ - константы спин-спинового взаимодействия
13С-1Н COSY, 13С-1Н COLOC - двумерные гетероядерные корреляционные спектры NOESY - гетероядерный эффект Оверхаузера ЦНС — центральная нервная система

Функционально замещенные производные бензо[6]тиофен-1,1-диоксида являются ценными синтетическими интермедиатами для создания практически полезных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Эти соединения представляют всё больший интерес в качестве противоопухолевых агентов, а также профилактических средств при различных воспалительных процессах. Производные бензо- и дигидробензо[6]тиофен-1,1-диоксида, содержащие дополнительные гетероциклические фрагменты, привлекают внимание в качестве модуляторов холинергических рецепторов. Надежно установлено, что введение в полициклическую структуру дигидро- и тетрагидротиофендиоксидного фрагмента приводит к снижению ряда токсических эффектов.
Несмотря на существование различных способов получения функциональнозамещенных бензоВДтиофен-1,1 -диоксидов, практическое применение находят лишь немногие из них. Это связано с ограниченными возможностями функционализации циклической системы бензо[/)]тиофен-1,1 -диоксида. Определённые перспективы в разработке эффективных методов получения указанных гетероциклов представляет использование реакции [4+2]-циклоприсоединения функционально замещённых диенов и диенофилов на стадии формирования циклической системы. Известные примеры реакций с участием циклических диенов и диенофилов сульфонового типа (доступных производных тиофен- 1,1-диоксида) указывают на широкие возможности такого подхода, связанные с созданием более эффективных, а также регио-, стерео- и энантиоселективных способов синтеза выше обозначенных гетероциклических структур. В связи с этим, разработка методов получения производных бензо[£]тиофен-1,1-диоксида на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения доступных сульфонилзамещенных диенов к эюо-метилензамещенным диенофилам представляет важную и актуальную задачу.
Целью настоящей работы является исследование катализируемой хиральными аминами реакции [4+2]-циклоприсоединения с участием доступного диена - 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к 5-метилен-замещенным производным малоновой, барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, обладающих широкими синтетическими возможностями, а также синтез на основе образующихся спироаддуктов разнообразных представителей бензо[6]тиофен-1,1-диоксида, в том числе, оптически активных.
В ходе настоящей работы получены следующие основные результаты:
Установлены закономерности стерической направленности реакции [4+2]-циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен-1,1-диоксида к метилен-(арилиден)производным барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, а также 1,3-диоксан-

Таблица
Выход и соотношение 4,5’-спиро[(бензотиофендиоксидо)-(1,3-диоксандионов] (19-30), полученных при взаимодействии диена (9) с арилиденмалонатами (11а-е)
№ Продукты Структура заместителя при С(5) Соотношение Общий выход, %
п.п. реакции IIі Я2 я2 5Я : 5$
1 19, 20 Н н н 5 : 1
2 21, 22 ОСНз н н 10 ; 1
3 23, 24 ОСП, ОСНз н 11.5 : 1
4 25, 26 ОСНз ОСНз ОСНз 4.5 : 1
5 27, 28 Н ОН ОСНз 1 : 1
6 29, 30 Н Н ОСНз 0.2 : 1
Как видно, заместители в ароматическом цикле оказывают существенное влияние на стереохимический результат реакции. Образование стереоизомерных продуктов можно рассматривать как результат протекания реакции через два переходных состояния А и Б (схема 3). При этом в обоих случаях ароматическое кольцо выведено из плоскости арилидендиоксандионового заместителя. Введение заместителя в орто-положение ароматического цикла диенофила увеличивает неравенство переходных состояний и способствует стабилизации переходного состояния А. Действительно, в реакции орто-замещенных диенофилов (116,11в) аддукты (21, 23) являются
основными продуктами реакции. Наличие «ара-заместителей в ароматическом цикле диенофила приводит к стабилизации переходного состояния Б. Не исключено, что в предреакционном состоянии диен и диенофил образуют переходные комплексы, стабилизированные водородной связью между кислородными атомами сульфоногруппы диена и заместителями в ароматическом кольце диенофила.
Схема
19,21,23, 25, 27,
20, 22, 24, 26, 28,
Таким образом, реакция циклоприсоединения 5-изопропенил-2,3-дигидротиофен1,1-диоксида (9) к 5-метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диону (10) или 5-арилиден-