Синтез, структура и свойства конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота

• Автор: Рызванович, Галина Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2011
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 137 с. : ил.

Содержание
ВВЕДЕНИЕ
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Синтез полициклических конденсированных производных имидазола с узловым атомом азота
1.1.1 Формирование поликонденсированных азагетероциклов на основе замещенных бензимидазолов
1.1.1.1 Конденсация 1Н-2-К-бензимидазолов с бифункциональными реагентами
1.1.1.2 Внутримолекулярная циклизация замещенных 1Н-бензимидазолов

1.1.2 Формирование имидазольного цикла конденсированных систем гетероциклов с узловым атомом азота
1.1.3 Одновременное формирование двух гетероциклов поликонденсированной системы
1.2 Механизмы ароматического нуклеофильного замещения в пиридине
1.2.1 Нуклеофильное замещение в пиридине и его производных
1.2.2 Реакции замещения в нейтральном пиридине
1.2.2.1 Нуклеофильное замещение атома водорода
1.2.2.2 Нуклеофильное замещение хорошо уходящих групп
1.2.3 Реакции замещения в четвертичных пиридиниевых солях
2 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
2.1 Общая концепция работы
2.2 Влияние факторов на направление восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро(гет)арил)пиридиния
2.2.1 Влияние природы восстанавливающего агента на направление реакции восстановления 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиний хлоридов
2.2.2 Влияние природы растворителя и температуры на реакцию восстановиетльной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К.-фенил)пиридиния
2.2.3 Влияние структуры восстанавливаемого субстрата на циклизацию солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-111Д2-пиридиния
2.2.3.1 Влияние противоиона солей 1-(2-нитро-4-11-фенил)пиридиния на реализацию внутримолекулярного аминирования
2.2.3.2 Влияние заместителей в пиридиновом кольце солей 1-(2-нитро-4-К-фенил)-3,5-КьК2-пиридиния
2.3 Исследование механизма внутримолекулярной восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4-К-(гет)арил)пиридиния
2.3.1 Подбор условий восстановления хлорида 1-(2
динитрофенил)пиридиния
2.3.2 Определение структуры ключевой частицы реакции восстановительной циклизации солей 1-(2-нитро-4Д-фенил)пиридиния
2.4 Синтез замещенных производных пиридо[1,2-а]бензимидазола
2.5 Синтез 6-К-8-Кі-пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-е!:]пиридинов
2.6 Направление электрофильного замещения в пиридо[1,2-«]бензимидазолах
2.7 Исследование спектральных характеристик поликондснсированных производных имидазола с узловым атомом азота
2.7.1 Характеристичные сигналы в ЯМР 'Н -спектрах пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов
2.7.2 Масс-спектрометрическое исследование пиридо[1,2-а]бензимидазолов и пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов
2.8 Исследование интеркалирующей активности 7-К-9-Иі-пиридо[1
а]бензимидазолов
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1 Методы синтеза
3.1.1 Методика синтеза пиридо[1,2-а]бензимидазолов
3.1.1.1 Методика нитрования 7Д-пиридо[1,2-а]бензимидазолов
3.1.1.2 Методика бромирования 7-СМ-пиридо[1,2-а]бензимидазола
3.1.1.3 Методика восстановления 9-1Ч02-7-СРз-пиридо[1,2-а]бензимидазола

3.1.2 Методика синтеза пиридо[3’,2’:4,5]имидазо[1,2-а]пиридинов
3.1.3 Методика получения ІЧ-(2-амино-4-К-(гет)арил)-3,5-І1іД2-пиридиний хлоридов
3.1.4 Методика получения 5-((2-нитро-4-(трифторметил)-фенил)амино)пента-2,4-диеналья
3.2 Методики анализа
3.3 Цитогенетическое тестирование
3.3.1 Материал исследования
3.3.2 Методы исследования
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы. В последние десятилетия быстро развивается химия гетероциклических соединений, поскольку их практическое значение непрерывно возрастает [1-5]. Особый интерес у исследователей, работающих в различных областях органической и фармакохимии, а так же полимерных материалов, вызывают три- и тетрациклические поликонденсированные производные имидазола, содержащие узловой атом азота: пиридо[1
й]бензимидазолы, пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиридины, бензимидазо[1
Ь]изохинолины, бензимидазо[2,1-б][1,6]нафтиридины [6-11]. Это связано с тем, что данные соединения являются биоизостерными аналогами азотистых оснований нуклеиновых кислот, и, кроме того, обладают повышенной флуоресцентной активностью [12, 13] за счет системы сопряжения двойных связей конденсированного ароматического ядра и наличия хромофорных групп. Перечисленные характеристики определяют область применения данных соединений - генная инженерия, цитогенетические исследования, медицинская диагностика генетически детерминированных заболеваний.
Необходимо отметить важную роль, которую выполняют конденсированные полициклические производные имидазола в природе, участвуя в метаболических процессах живых систем. Так, соединения данной группы являются простыми (люпинин и цитизин) либо составной частью сложных (семперверин, свайнсонин) алкалоидов [14-16]. Однако, не смотря на широкое распространение в природе большая часть конденсированных азосоединений, используемых в фармакологии и медицине, получают синтетически. При этом, все способы синтеза либо многостадийны и сложны, либо требуют малодоступных исходных субстратов, что зачастую приводит к несоответствию конечных продуктов требованиям, предъявляемым к фармакоактивным соединениям. Добиться количественного выхода и высокой чистоты конденсированных полигетерциклических структур представляется возможным лишь в случае, когда методология синтеза тщательно проработана и детально исследован механизм основного

происходит восстановление нитрогруппы до амино, а так же и пиридинового фрагмента до пиперидинового (схема 1.48, А). Продукт циклизации при этом из реакционной массы выделен не был. Продукты циклизации были получены при восстановлении солей пиридиния в условиях каталитического гидрирования, при использовании в качестве катализатора РОС, Рс!/С. При этом помимо восстановительной циклизации протекал так же другой процесс - восстановление гетероциклического фрагмента [92] (схема 1.48, Б).
128,129 R3=N02 а) R=R1=R2=H; б) R=R2=H, Ri=CH3; в) R1=R2=H, R=CH3; г) R=R1=H,
r2=no
Схема 1.
Применение фенилгидразина [94] в уксусной кислоте в качестве восстанавливающего агента (схема 1.48, В) позволило получить пиридо[1,2-а]бензимидазолы при кипячении исходных реагентов 128 а-г в уксусной кислоте, однако, низкий выход соединений 129 (40-53%) указывает на малую применимость данной восстанавливающей системы для получения конденсированных азагетероциклов.
Лучшие результаты были при использовании БпСЬ-НС! в качестве восстанавливающей системы. Так, способ позволил в одну стадию, в мягких условиях, синтезировать пиридо[1,2-а]бензимидазолы с хорошим выходом (90-98 %) [100, 101]. Предположительную схему механизма реакции восстановительной циклизации солей пиридиния можно представить, используя данные [102, 103], следующим образом (схема 1.49).
L HOHN
128 а
129 а
Схема 1.