6-Бензилпиримидин-4(3Н)-оны: химический синтез и анти-ВИЧ активность

• Автор: Навроцкий, Максим Борисович
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.16
• Научная степень: Докторская
• Год защиты: 2012
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 310 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава Е Обзор литературы
Раздел 1.1. Синтез производных ряда ДАБО
Раздел 1.1.1. Получение этиловых (метиловых) эфиров 4-арил-З-
оксобутановых кислот
Раздел 1.1.2. Конденсация алкиловых эфиров 4-арил-З-оксобутановых кислот с производными формамидина, с образованием 2-замещенных
6-(арилметил)пиримидин-4(ЗЛ)-онов *
Раздел 1.1.3. Функционализация производных 6-(арилметил)пиримидин-
4(ЗЛ)-она
Раздел 1.2. Основные закономерности взаимосвязи «химическая структура -
противовирусная активность» в ряду производных ДАБО
Глава 2. Разработка структур новых ненуклеозидных ингибиторов обратной
транскриптазы ВИЧ - производных 6-бензилпиримидин-4(3//)-она
Раздел 2.1.Производные фенацил-5-ДАБО
Раздел 2.2. Производные ФТМ-З-ДАБО, МТМ-5-ДАБО и МТЭ-5-ДАБО
Раздел 2.3. Производные А/А-ДАБО
Глава 3. Синтез новых производных 6-бензилпиримидин-4(ЗА)-она
Раздел 3.1. Синтез у-фенилацетоуксусных эфиров
Раздел 3.2.Синтез производных 5-алкил-6-бензил-2-тиоурацила и 5-алкил
бензил-5-метил-2-тиоурацила
Раздел 3.3. S-Алкилирование 6-бензил-2-тиоурацилов
фенацилбромидами
Раздел 3.4.S-Алкилирование 6-бензил-2-тиоурацилов алифатическими и
жирно-ароматическими а- и (З-(хлоралкил)сульфидами
Раздел 3.4.1. Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов
A11SCH2C1 и MeSCH2Cl
Раздел 3.4.2. Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов метил(2-хлорэтил)сульфидом

Раздел 3.4.3.Алкилирование 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоурацилов
арил(хлорметил)сульфидами
Раздел 3.5. Синтез А2,А2-дизамегценных производных 2-амино
бензилпиримидин-4(3//)-она (77,77-ДАБО)
Глава 4. Исследование биологической активности новых производных
бензилпиримидин-4(ЗН)-она
Раздел 4.1. Биологическая активность новых производных фенацил

Раздел 4.2. Молекулярное моделирование и изучение способа связывания
новых производных фенацил-5-ДАБО
Раздел 4.3. Биологическая активность новых производных МТМ-5-ДАБО и
их аналогов
Раздел 4.4. Биологическая активность новых производных А,М-ДАБО... 182 Раздел 4.5. Молекулярное моделирование и изучение способа связывания
новых производных А,А-ДАБО
Глава 5. Экспериментальная часть
Раздел 5.1. Экспериментальная химическая часть
Раздел 5.2.Экспериментальная биологическая часть: биологические
исследования новых производных 5-ДАБО и А.А-ДАБО
Раздел 5.3. Молекулярное моделирование новых производных ДАБО
Раздел 5.3.1. Молекулярное моделирование производных фенацил

Раздел 5.3.1. Молекулярное моделирование производных А.А-ДАБО
Выводы
Приложения (данные ЯМР-спектрального анализа новых производных
бензилпиримидин-4(37/)-она)
Список литературы

Введение.
Актуальность темы. С момента идентификации вируса иммунодефицита человека, как основного этиологического фактора развития синдрома приобретенного иммунодефицита [1], значительные усилия были направлены на создание эффективных средств, способных ингибировать репликацию этого вируса. На сегодняшний день существует несколько классов анти-ВИЧ агентов: ингибиторы ревертазы, протеазы и интегразы ВИЧ, а также -вещества блокирующие адгезию вируса на клетке [2,3]. Клинический опыт этиотропной терапии ВИЧ-инфекции показал, что применение препарата какого-либо одного из перечисленных классов не является достаточным для эффективного лечения СПИДа [4]. В то же время, сочетание препаратов различных групп [5] в составе, так называемой высокоактивной антиретровирусной терапии, позволяет добиться более значимых результатов. Вместе с тем, вне зависимости от конкретного состава соответствующих «лекарственных коктейлей», их важной составной частью являются ингибиторы обратной транскриптазы (ревертазы) ВИЧ - фермента, ответственного за процесс обратной транскрипции - считывания наследственной информации вируса с ДНК на РНК. В настоящее время известны различные классы химических соединений, способных угнетать активность вирусной обратной транскриптазы. Все они подразделяются на три основных группы: нуклеозидные (НИОТ), нуклеотидные (НкИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы (ННИОТ) [6]. Особенностью действия первых двух является их конкуренция с естественным субстратом за участок связывания фермента. Ненуклеозидные ингибиторы действуют по-иному механизму, связываясь с аллостерическим участком ревертазы. Эти различия в механизме действия, объясняют более низкую токсичность ненуклеозидных препаратов в отношении клеточных структур. Низкие
1 Настоящая работа выполнена при материально-техническом содействии ООО НПП «Новые Технологии»
(г. Волгоград), а также - при частичной финансовой поддержке фанта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1351.2011.3 и ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (Государственный контракт №16.512.11.2194).

Существенно увеличить выход целевых продуктов, а также их чистоту позволила замена бензола тетрагидрофураном, в качестве растворителя, а также - капельное прибавление избытка бромэфира к смеси избытка цинка и раствора нитрила в тетрагидрофуране. Для выделения целевых продуктов были описаны два варианта гидролиза интермедиатов синтеза - прямой кислотный гидролиз, например [262]:

меСН(Вг)С(0)ОЕигп

и кислотный гидролиз енамина, полученного обработкой интермедиата синтеза водным раствором карбоната калия, например [108]: