Синтез полианнелированных N-, O-, S-содержащих гетероциклов по реакциям домино

• Автор: Ларионова, Наталья Андреевна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 147 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
1. Синтез гетероциклических соединений по реакции домино тип реакция Бм2 —> реакция Торпа-Циглера (литературный обзор)
1.1. Синтез тиофенов, пирролов, фуранов и других гетероциклов
1.1.1. Синтез 3 -аминотиофенов
1.1.2. Синтез 3-аминопирролов
1.1.3. Синтез 3-аминофуранов
1.2. Синтез бициклических гетероциклических систем
1.2.1. Тиофены, пирролы и фураны, аннелированные с пятичленными гетероциклами
1.2.2. Тиофены, пирролы и фураны, аннелированные с шестичленными
гетероциклами
1.3. Синтез гетероциклических соединений с использованием трехтактных реакций
домино
1.4. Синтез гетероциклических соединений на основе комбинирования двух реакций
домино
2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез тиенодипиридинов
2.1.1. Синтез 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2( 1 Н)-тионов, содержащих
полиалкоксиарильные заместители
2.1.2. Синтез тиенодипиридинов на основе 5,6-полиметилен-3-цианопиридин-2(1Н)-
тионов
2.1.3. Синтез тиенодипиридинов, аннелированных со стероидным остовом
2.2. Синтез изомерных изотиазолотиенопиридинов на основе димеркаптоизотиазола по реакции домино тип две реакции Бы2 —» реакция Торпа-Циглера —» Торпа-Гуареши
2.2.1. Однореакторный метод синтеза изомерных изотиазолотиенопиридинов
2.2.2. Двухстадийный метод синтеза изомерных изотиазолотиенопиридинов
2.3. Синтезы аннелированных гетероциклических систем на основе
димеркаптометиленмалононитрила и его производных
2.3.1. Синтез новых тиенопиридинов по реакции домино тип реакция Бм2 —» реакция
Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши
2.3.2. Синтез тиено[3,2-6]пиридинов, содержащих замещенную амидную группу
2.3.3. Синтез фенилгетарилсульфонов
2.3.4. Реакция 4-хлорацетоуксусного эфира с сероуглеродом и цианоуксусным эфиром
2.4. Синтез тиенотиенопиридинов и пиримидинов сочетанием домино реакций тип реакция Бн2 —> реакция Торпа-Циглера —> реакция Торпа-Гуареши и тип реакция Бм2 —► реакция Торпа-Циглера
2.5. Синтез несимметричных тиенотиофенов по реакции домино тип реакция Би2 —> реакция Торпа-Циглера —* реакция Бы2 —► реакция Торпа-Циглера и их биологическая активность
2.5.1. Синтез гетероциклических аналогов фенстатина
2.6. Синтез полианнелированных пиранов на основе домино реакции тип: реакция Кневенагеля —> реакция Михаэля —> реакция гетеро-Торпа-Циглера
2.6.1. Синтез пиранов на основе тиенодипиридинов
2.6.2. Синтез пиранов на основе изомерных изотиазолотиенопиридинов.
2.6.3. Синтез пиранов на основе тиенопиридинов
2.6.4. Синтез пиранов на основе дитиенопиридинов
2.7. Биологические исследования
3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы
Введение
Реакции домино прочно вошли в современную органическую химию, в том числе и в химию гетероциклических соединений. По определению Л.Титце, реакцией домино является превращение, которое включает две или более реакции с образованием новой связи, протекающие при идентичных условиях, причем каждое последующее превращение осуществляется по функциональным группам, возникшим в результате предшествующих реакций [1].
Реакции домино широко используются в синтезе пептидов, алкалоидов, лекарственных препаратов, красителей и других практически важных соединений. Примерами могут служить реакция Робинсона (синтез тропинона), реакция Ганча (синтез кардиотоника нифидипина), реакция Биджинелли (синтез гидрированных пиримидинов), реакция Гевальда (синтез 2-аминотиофенов).
Одним из таких подходов, часто применяемым в настоящее время в синтезе гетероциклических соединений, является использование реакции домино тип реакция Бц2 —» реакция Торпа-Циглера. С ее помощью синтезируют широкий спектр соединений тиофенового, пиррольного, фуранового, пиридинового рядов, а также их поликонденсированные аналоги. Исходными соединениями для такого синтеза служат производные акрилонитрила, содержащие в [3-положении способные алкилироваться амино-, гидрокси- или меркаптогруппу. Вторым компонентом являются метиленактивные алкилгалогениды. Алкилирование по гетероатому и внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и активной метиленовой групп, протекают последовательно, без выделения промежуточных соединений, сразу приводя к получению гетероциклического соединения из двух ациклических предшественников.
На данный момент значительный интерес представляет синтез неизвестных ранее гетероциклических систем с использованием реагентов, позволяющих в рамках одной домино реакции замыкать больше одного гетероцикла. Так, недавно была разработана реакция домино нового типа: реакция Бц2 —■* реакция Торпа-Циглера —■» реакция Торпа-Гуареши. С ее помощью в одну стадию были получены замещенные тиено[3,2-6]пиридины из ациклических реагентов. Однако потенциал этой реакции раскрыт далеко не полностью. Наиболее перспективным направлением является разработка новых методов синтеза, предполагающих не просто использование конкретной реакции домино, а комбинирование нескольких реакций домино, что позволило бы легко и с высокими выходами получать новые сложные конденсированные гетероциклические системы.

Схема 1.53.

HalCH2R (2), base

X, Y=N, CH
base: K2C03, NaOMe, KOH solvent: ЕЮН, MeOH, acetone

R=CN, -IL Me N

Тиено[3,2:5,6]тиопираны 201 были синтезированы one-pot в результате реакции соединения 199 с сероуглеродом (22) и этилхлорацетатом (2Ь) в молярном соотношении 1:1:2 в условиях межфазного катализа с хорошими выходами [189] (Схема 1.54). При этом авторам удалось выделить из реакционной смеси промежуточно образующееся тиопирановое производное 200.
Схема 1.54.

rrVcN
ДД CN
CS2 (22)

Z=CN, СНО, COPh
Y=NH2 Н, Ph
1.З.2.2. Синтез аннелированных пирролов
Исходными соединениями для синтеза пирроло[2,3-Ь]пиридинов (У=14, Х=СН) [190-196] и пиримидинов (У, Х=Ы) [197] могут служить ортоаминонитрильные производные пиридина (У=Ы, Х=СН) и пиримидина (У, Х=И) 202 [190], однако в основном ими являются 2-галоген-3-цианопиридины (У=Ы, Х=СН) и пиримидины (У, Х=14) 205 [191-197]. Они реагируют с различными аминами с образованием соединений 207 (Схема 1.55). Авторами было отмечено, что циклизация интермедиата 203 с образованием азаиндола 204 протекала только в случае третичной аминогруппы [191, 196], но не проходила в случае Я5=Н (207). Альтернативным методом является обработка 2-галоген-З-цианопиридина или пиримидина вторичным амином, например этиловым эфиром саркозина. В этом случае образуется