Синтез основных блоков и предшественников C15-C3-модифицированных эпотилонов

• Автор: Бикжанов, Радмир Фатихович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 131 с. : ил.

СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
FJIABA 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
АНАЛОЕИ ЭПОТИЛОНОВ. СИНТЕЗ И БИОЛОЕИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
1Л. Модуляторы тубулина как противоопухолевые препараты
1.2. Эпотилоны
1.2 Л. Биологические свойства эпотилонов
1.2.2. Синтез природных эпотилонов
1.2.3. Синтез аналогов Эпотилонов и исследование взаимосвязи 25 «структура-активность» (SAR)
1.2.3.1. С 12-С 13 модификация
1.2.3.2. С9-С11 модификации
1.2.3.3. С1-С6 модификация
1.2.3.4. Модификации боковой цепи
1.2.4. Высокомодифицированные эпотилоны
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Дизайн целевых структур
2.2. Синтез С10 - С21 - блока 7
2.3. Синтез сульфона 8
2.4. Синтез С6-С21 блока 6
2.5. Синтез С'-С5 -фрагмента
2.6. «Сшивка» блоков 6+9»

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
К разделу 2.2. Синтез С10 - С21 - блока 7
К разделу 2.3. Синтез сульфона 8
К разделу 2.4. Синтез С6-С21 блока 6
К разделу 2.5. Синтез С'-С5 -фрагмента
К разделу 2.6. «Сшивка» блоков 6+9»
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
9-ВЕШ - 9-борабицикло[3.3.1 ]нонан
Ас - ацетил
асас ацетилацетонат
АІВК- 2,2'-азобисизобутиронитрил
Аг- арил
Вп- бензил
Вос- трет-бутоксикарбонил
ВОМ- бензилоксиметил
Ср- циклопентадиенил
СБА- камфорсульфокислота
СиТС- тиофенекарбоксилат меди (І)
сІЬа- дибензилиден ацетон
БСС- 1Ч,К-дициклогексилкарбодиимид
БСМ- дихлорметан
ббс>- 2,3-Дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон
БЕАБ- диэтилазодикарбоксилат
БЕТ- диэтилтартрат
БІАБ- диизопропил азодикарбоксилат
БІВАН - диизобутилалюминийгидрид
БІЕА - 3,4-диэтоксибензойная кислота
БІР - диизопинокамфенил
БМА - М, А-димети лацетамид
БМАР - 4-Лг,Л-ДИМЄТИламинопиридин
БМВ - 3,4-диметоксибензил
БМБО - диметилдиоксиран
БМЕ- 1,2-диметоксиэтан
БМБ - диметилформамид
БМР - Десс-Мартина периодинан
БМРМ - 3,4-диметоксибензил
БМБО - диметилсульфоксид

снижение проницаемости через клеточную оболочку способствует снижению антипролиферативной активности 79 и 84.
Таблица 3. Полимеризация тубулина в эпотилонах и паклитакселе“
Соединение* Полимеризация (%)c
Еро А 1
Еро В 2
Еро D 31
Paclitaxel 5
a3-9,10-dehydroEpo D 79
lran5-9,10-dehydroEpo D 84
а) В этом анализе использовали микротрубочки свиного белка. Ь)
Концентрация 5 мМ с) Степень полимеризации тубулина выражена относительно, индуцированной 25 мМ соединения 2, которая была определена как 100%.
Таким образом, эти данные подтверждают предположение, что С8-С13 область эпотилонов относительно «терпима» к структурной модификации и взаимодействие этого сегмента молекулы с тубулином менее строго определено. Дальнейшая оценка аналогов с более экстремальными деформациями в этой части структуры позволят определить предел этого допуска.
С одной стороны, Еро 490 (85) (рис. 15) с двойной связью между СЮ и С11 показал очень высокую in vitro активность. Его профиль in vivo, однако, был более разочаровывающим. Там практически не было наблюдаемого эффекта на опухолевые ксенотрансплантаты у мышей и дальнейшие исследования показали, что в целом фармакокинетические свойства были неблагоприятными [93]. С другой стороны, последующее исследование группы Данишефского в институте Слоан-Кеттеринг показало, что транс-9,10-дидегидро аналоги 86-88 (рис. 15), превосходят (86, 88) или по крайней мере равносильны (87) радоначальным Еро В и D в ингибировании клеточной пролиферации [67-69, 94].