Каталитическое циклоприсоединение диазопроизводных перспективных фармаконов и природных соединений к C60-фуллерену

• Автор: Хузина, Лилия Линатовна
• Шифр специальности: 02.00.03, 02.00.15
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 110 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Реакция Бингеля-Хирша в синтезе биологически активных метанофуллеренов
1.2. Дизосоединения в синтезе биологически активных [2+1]-циклоаддуктов Сбо-фуллерена
Заключение
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Каталитическое циклоприсоединение диазоацетатов на основе фармакозначимых соединений к Сбо-фуллерену
2.2. Циклоприсоединение диазоамидов к Сбо-фуллерену, катализируемое Рс1(асас)гРР11з-Е1зА
2.3. Циклоприсоединение диазокетонов к С6о-фуллерену под действием Рб(асас)2-РРЬ3-Е1зА
2.4. Изучение биологической активности синтезированных циклоаддуктов
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Методы анализа
3.2. Очистка исходных реагентов и растворителей
3.3. Каталитическое циклоприсоединение диазоацетатов на основе фармакозначимых соединений к С6о-фуллерену
3.4. Циклоприсоединение диазоамидов к С6о-фуллерену, катализируемое Рб(асас)2-РРЬз-Е13А
3.5. Циклоприсоединение диазокетонов к Сбо-фуллерену под действием Рб(асас)2-РРИ3-Е13А
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ
Со времени открытия Сбо-фуллерена, особенно с момента разработки препаративных методов его получения, химия углеродных кластеров исключительно активно и широким фронтом развивается и в настоящее время превратилась в самостоятельную ветвь органической химии. Интерес к фуллеренам и их функциональнозамещенным производным обусловлен возможностью широкого применения последних в самых различных областях науки и техники. При этом наибольшую перспективность и практическую ценность представляют производные фуллерена для медицины и современной техники. В соответствии с литературными данными функциональнозамещенные фуллерены обладают высокими антиоксидантными, противоопухолевыми и противовирусными свойствами, а также представляют интерес в качестве рентгеноконтрастирующих агентов. Одним из распространенных методов синтеза органических производных углеродных кластеров является реакция Бингеля-Хирша, основанная на циклоприсоединении генерируемых in situ а-галогенкарбанионов к Сбо-фуллерену с образованием соответствующих метанофуллеренов. Альтернативным методом синтеза метанофуллеренов является термическое циклоприсоединение диазосоединений к углеродным кластерам. Однако главным недостатком данного метода является низкая селективность реакции и невозможность получения индивидуальных изомеров.
Несмотря на указанные недостатки с синтетической точки зрения реакция фуллеренов с диазосоединениями имеет наибольшую ценность, так как наряду с метанофуллеренами удается получать как гомофуллерены, так и пиразолинофуллерены. С внедрением методов металлокомплексного катализа в химию фуллеренов, а именно, в реакции с диазосоединениями стало возможным получение каждого из указанных выше изомеров в индивидуальном виде. Все эти реакции были изучены на примере простейших диазосоединений.

К моменту начала наших исследований в литературе практически отсутствовали сведения, касающиеся селективного циклоприсоединения диазосоединений сложной структуры, синтезированных на основе фармакозначимых соединений, в том числе природных, к Сбо-фуллерену в присутствии металлокомплексных катализаторов.
Исходя из вышеизложенного, мы поставили перед собой задачу широкого использования металлокомплексных катализаторов в реакции Сбо-фуллерена с диазопроизводными известных и перспективных фармаконов, в том числе природных метаболитов с целью разработки эффективных методов ковалентного связывания биологически активных соединений с С60, что приведет, как мы предположили к созданию потенциальных лекарственных средств нового поколения для лечения наиболее опасных заболеваний человека. Постановка подобной задачи является весьма актуальной, так как согласно литературным данным, известна способность молекулы фуллеренов снижать токсичность с одновременным пролонгированным действием биологически активных соединений в организме человека, а также эффективно и адресно доставлять фармаконы к больным клеткам.
Цель работы: разработка эффективных каталитических методов ковалентного связывания Сбо-фуллерена с диазопроизводными фармакозначимых и природных соединений, а также проведение биологических испытаний наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных фуллереновых молекул.
Научная новизна работы. В работе получены следующие наиболее важные результаты:
Разработан эффективный метод ковалентного связывания С6о-фуллерена с фармакозначимыми диазосоединениями, полученных последовательным ацилированием фармаконов различной структуры, содержащих гидроксильные группы, с помощью глицина с последующим диазотированием синтезированных соединений по аминогруппе. Полученные
2.1 Каталитическое циклоприсоединение диазоацетатов на основе фармакозначимых соединений к Сбо-фуллерену
В синтетической комбинации Сво-фуллерена с биологически активными соединениями в качестве линкеров наиболее оптимально использовать важные для жизнедеятельности живых организмов биогенные аминокислоты или пептиды, т.е. указанные молекулы должны быть соединены через сложноэфирные или амидные связи, которые будут устойчивыми при циркуляции гибридного соединения в крови или плазме и легко подвергаться гидролизу или амидолизу при попадании вещества в биологическую мишень.
В связи с этим за основу разрабатываемого метода ковалентного связывания фармакозначимых соединений с С6о-фуллереном мы выбрали реакцию циклоприсоединения диазоацетатов к углеродным кластерам под действием катализатора Pd(acac)2-PPh3-Et3Al, осуществленную ранее в нашей лаборатории [105-109].
Согласно [105-109], применение каталитической системы Pd(acac)2-PPh3-Et3Al с соотношением компонентов, равной 1:4:4, в реакции С6о-фуллерена с диазоацетатами, наблюдается образование исключительно метанофуллеренов. В этой связи все последующие эксперименты по циклоприсоединению диазосоединений на основе фармакозначимых соединений к Сбо мы проводили с участием катализатора Pd(acac)2-4PPh3-4Et3Al, в разработанных нами условиях.
С целью изучения возможности распространения указанного выше метода на диазосоединения, содержащие в эфирной группе фармакозначимые соединения стероидной структуры, на первом этапе мы изучили циклоприсоединение модельного диазоацетата на основе холестерина к Сбо под действием катализатора Pd(acac)2-4PPh3-4Et3Al.
Установили, что в разработанных нами условиях (80°С, 1 ч,
растворитель 1,2-дихлорбензол, 20 мол% Pd-катализатора) образуется