Товаров:
На сумму:

Электронная библиотека диссертаций

Доставка любой диссертации в формате PDF и WORD за 250 руб. на e-mail - 20 мин. 800 000 наименований диссертаций и авторефератов. Все авторефераты диссертаций - БЕСПЛАТНО

Расширенный поиск
Синтез ендииновых систем, сопряженных с S,N-гетероинденами, на основе электрофильной циклизации орто-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов
  • Автор:

    Куляшова, Александра Евгеньевна

  • Шифр специальности:

    02.00.03

  • Научная степень:

    Кандидатская

  • Год защиты:

    2013

  • Место защиты:

    Санкт-Петербург

  • Количество страниц:

    137 с. : ил.

  • Стоимость:

    250 руб.

Страницы оглавления работы

Содержание
Введение
1. Литературный обзор
] Л. Внутримолекулярные //-циклизации
1Л Л. Получение пятичленных циклов
1Л .2. Синтез шестичленных циклов
1.2. Внутримолекулярные О-циклизации
1.3. Внутримолекулярные 5-циклизации
1.4. Внутримолекулярные 5/-циклизации
2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез субстратов для электрофильной циклизации
2.1.1. Метилирование 2-иоданилинов
2.1.2. Синтез со-арилалкадиинолов в последовательности реакций «диацетиленовая молния» и кросс-сочетание Соногаширы
2.2. Электрофильная циклизация орлга-функционализированных аренов под действием иода
2.3. Получение ендииновых соединений в условиях реакции Соногаширы
2.4. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с бензотиофеном
2.5. Подходы к синтезу макроциклических ендиинов, аннелированных с индолом
3. Экспериментальная часть
Выводы
Список литературы

Введение
Ендиины - класс природных биологически активных соединений, обладающих противоопухолевой активностью [1]. В основе механизма их действия [2, 3] лежит склонность к самопроизвольной внутримолекулярной термической циклизации Бергмана [4] с образованием бирадикального интермедиата. Восстановление бирадикала протекает за счет атомов водорода молекул ДНК, которые он разрезает подобно ножницам, приводя к гибели клеток [2]. Несмотря на большой потенциал ендииновых систем, только два препарата используются в клинической практике: полимерное производное неокарциностатина МД? (БМАИСБ®), используемое в Японии, и антитела, сопряженные с калихиами-цином (Му1о1а^®), применяемые в США [5]. Высокая токсичность и низкая селективность природных ендиинов в отношении раковых клеток ограничивает их внедрение в клиническую практику.
Перспективным вариантом на сегодняшний день являются синтетические аналоги ендиинов. Многочисленные эксперименты, направленные на изучение влияния структурных особенностей на свойства молекул, продемонстрировали эффективность макроциклических ендииновых соединений. Наиболее активными в реакции Бергмана оказались циклические 9-, 10- и 11-членные ендиины [6, 7], что нашло обоснование благодаря квантово-химическим расчетам критического ей расстояния между вступающими в циклизацию Бергмана .^-атомами углерода (2)-гекс-3-ен-1,5-диинильного фрагмента. В данных циклах оно составляет от 2.5 до 3.4 А, чем и объясняется напряженность молекул и, как следствие, склонность к самопроизвольной циклоароматизации в пределах температуры человеческого тела [7]. На примере ациклических ендиинов, сопряженных с гетаренами (производные имидазола, пиридина, пиримидина), была обнаружена прямая зависимость скорости циклизации Бергамана (как термической, так и фотоиндуци-руемой [8]) от природы гетероцикла [9]. Для ендиновых систем, содержащих пиридиновый или пиримидиновый фрагменты, наблюдалось уменьшение акти-

вационного барьера циклоароматизации [10]. В дополнение следует отметить, что присутствие гетероатомов в молекуле ендиииа должно облегчать процесс распознавания и связывания с биологическими объектами. Однако, несмотря на высокую ценность присутствия гетероциклических фрагментов, в большинстве случаев исследования ограничивались бензоаннелированными макроцикличе-скими ендиинами, что связано с отсутствием простых и удобных методов синтеза ендиинов, сопряженных с гетероциклическим ядром.
Ранее в нашей лаборатории был разработан подход к синтезу аналогов открытоцепных ендиинов, сопряженных с циннолиновым ядром, на основе циклизации Рихтера 2-(бута-1,3-диинил)арендиазониевых солей [11]. Было показано, что 4-бром-3-[(триметилсилил)этинил]циннолин в несколько шагов может быть модифицирован до 10-членного макроциклического ендиина (Схема 1).
Схема

N=N1’ И=М = М
В частности, синтезированный 10-членный макроцикл, претерпевая циклизацию Бергмана, показал способность к разрыву одной цепочки двунитевой ДНК [12]. Однако данная стратегия, основанная на циклизации Рихтера, ограничивается исключительно получением производных циннолинового ряда.
В продолжение поиска альтернативных путей синтеза производных 5, N. О - гетероциклических субстратов для получения ендииновых систем, в нашей лаборатории была предложена реакция внутримолекулярной электрофильной циклизации оряга-функционализированных (бута-1,3-диинил)аренов под действием элементарного иода [13] (Схема 2).
Данный процесс начинается с двухэлектронного переноса и восстановления тройной связи под действием ЫЫарИ, с образованием соответствующего дианиона. Продукт 89, образующийся в результате внутримолекулярной нуклеофильной атаки по атому кремния с образованием силильного цикла с последующим присоединением электрофила [64, 65], был выделен с достаточно скромным выходом - 35%.
Таким образом, в рамках данного обзора литературы было показано, что функционализированные 2-(бута-1,3-диинил)арены - весьма полезный класс соединений, достаточно легко вступающий во внутримолекулярные превращения при участии тройных связей с образованием новых гетероциклов различного размера, состава и строения с потенциальными ценными электрохимическими, физическими или биологическими свойствами. Однако большая часть исследований реакциий дииновых субстратов носит характер единичных экзотических примеров. В то время как целенаправленное изучение особенностей внутримолекулярных превращений бута-1,3-диинов - интересная малоизученная область, открывающая возможность построения новых комплексных гетероциклов с заданными свойствами. В связи с чем, многогранная химия диацетиленов представляется еще более привлекательной при введении в молекулу функциональных групп. Поэтому продолжение исследований одного из самых эффективных подходов среди внутримолекулярных превращений - электро-фильной циклизации 2-(бута-1,3-диин)ильных производных анилинов и метил-сульфанилбензола - кажется весьма интересной задачей. А при введении гидроксильной группы - функциональной для многообразных модификаций, в дии-нильный заместитель, продукты циклизации могут служить заманчивыми субстратами для самых разнообразных превращений. Эта идея и легла в основу данной работы.

Рекомендуемые диссертации данного раздела

Время генерации: 0.089, запросов: 962