Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны

• Автор: Халилова, Юлия Александровна
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Уфа
• Количество страниц: 149 с. : ил.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
Е ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Синтез биологически активных лактонов среднего и большого
размеров циклов
1. Методы получения лактонов среднего размера
1.1. Реакция фрагментации
1.2. Замыкание кольца с образованием С-О-связи
1.3 Замыкание кольца с образованием С-С-связи
I.4. Реакция метатезиса
2. Синтезы макроциклических лактонов
2.1. Образование С-О-связи
2.2. Образование С-С-связи
II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
1. Получение базовых соединений для аналогов элеутезидов
1.1. Поиски региоселективного способа раскрытия а-замещенного
оксирана в первичный спирт
1.2. Разработка схемы синтеза ключевого интермедиата
1.3. Поиски перспективных базовых соединений на основе других аддуктов левоглюкозенона и 1,3-диенов
2. Подходы к созданию карбоциклической системы элеутезидного типа
на основе левоглюкозенона
3. Подходы к синтезу оксааналогов элеутезидов
4. Синтезы эфиров М-метилурокановой кислоты
III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
Ас - ацетил
AIBN — 1,1 '-азо-бнс-изобутиронитрил Аг - арил Ви - бутил
»г-СРВА— мета-хлорнадбензойная кислота
Су - ЦИКЛОГЄКСИЛ
DABCO - 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан DBU- 1,8-диазобицикло[5.4.0]-ундец-7-ен DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид DDQ - 2,З-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинои
DEAD - диэтилазодикарбоксилат
D1BAL - диизобутилалюминий гидрид
DIC - диизопропилкарбодиимид
DMAP - 4-диметиламинопиридин
DME - 1,2-диметоксиэтан
DMF - диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
ЕЕ - 1 -этоксиэтил

Hex - гексил
НМР - гексоза монофосфат
НМРА - гексаметилфосфортриамид
1BDA - иодбензол диацетат
Im - имидазол-1-ил
LDA - лития диизопропиламид
Me - метил
МОМ - метоксиметил
Ms - метансульфонил
MS - молекулярные сита
NaHMDS - натрия гексаметилдисилазид
NBA - А-бромацетамид
NBS - А-бромсукцинимид
Ni-Ra - никель Ренея
NMO - N-метилморфолин-М-оксид
Р - защитная группа
РСС - пиридиния хлорхромат
Ph - фенил
РМВ - пара-метоксибензил
PPTS - пиридиния иора-толуол-сульфонат
г-Рг - изо-пропил
PTSA - wapa-толуолсульфокислота Ру - пиридин
RCM - реакция метатезиса
RedAl - натрия бис(2-этоксиметокси)-
алюмииий гидрид
TBAF - тетра-н-6утиламмонийфторид TBDPS -гиреш-бутилдифенилсилил TBS - «реш-бутилдиметилсилил TEA - триэтиламин
TEMPO- 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси
TES - триэтилсилил
TTPSC1 - триизопропилхлорсилан
Tf- трифторметансульфонил
TFA - трифторуксусная кислота
THF - тетрагидрофуран
ТНР - тетрагидропиран
TMG- 1,1,3,3-тетраметилгуанидин

TMS - триметилсилил ТРАР - тетрапропиламмоний перрутенат TPS - 2,4,6-триизопропилбензосульфонил p-Ts - пара-толуолсульфонил ТИБА - триизобутилалюминий TTMS - трис(триметилсилил)силан

Элеутезиды, обладающие таксолоподобным механизмом действия, являются перспективными соединениями для создания противораковых препаратов. Полные синтезы элеутезидов и их аналогов позволили изучить зависимость цитотоксической активности от природы заместителей при элеутезидном ядре. Тем не менее, не изучена зависимость активности от степени упрощения строения ядра.
Принимая во внимание это обстоятельство, а также факты, с одной стороны, значительного вклада остатка N - м е т и л у р о к ан о в о й кислоты в цитотоксические свойства элеутезидов, а с другой - противоопухолевой активности ряда лактонов среднего и большого размеров циклов, следует отметить научную и практическую значимость разработки методов синтеза аналогов этих труднодоступных морских дитерпеноидов, в том числе, имеющих гибридную с лактонами топологию центрального фрагмента на основе не изученного в этом отношении хирального источника -левоглюкозенона. Эти работы актуальны как в плане изучения взаимосвязи структура - активность, так и развития методологии синтетической органической химии.
Цель работы заключается в синтезе ключевых интермедиатов и лактонов со средним и большим размерами циклов для аналогов элеутезидов на основе левоглюкозенона.
Для достижения цели на основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения ключевого интермедиата для аналога элеутезида с метилбицикло[4.1.0]гептеновым циклом А. Установлен вероятный путь протекания реакции раскрытия эпоксидного цикла -восстановления цианогруппы в (1/?,2Я,65)-[(2'5)-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-З-ен-1-карбонитриле под действием ЯебА1, инициируемой генерацией карбаниона в присутствии незначительных количеств воды. Осуществлена внутримолекулярная карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-

Синтез соранжиолида А 336 осуществили на основе альдегида 332. Ключевое соединение 333 получили в 14 стадий. Циклизацию провели кипячением кислоты 333 в присутствии 1-метил-2-хлоропиридиний иодида, Е£з1М в ацетонитриле и получили лактон 334, который перевели в эфир 335. Полученое соединение является центральным фрагментом соранжиолида А.
Как и в синтезах описанных выше среднециклических лактонов, для получения макроциклов используют различные методы образования С-С-связи. Например, в работе [73] с целью получения 9-18-членных карбоциклов использовали аллильные дибромиды или спирты. В качестве примера приведен синтез 13-членного лактона 340. При действии №(СО)4 на соединение 337 или 338 синтезировали лактон 339 (схема 77).
337 Х=Вг
338 ХЮН
Реагенты и условия: а) N1(00)4, Н-метилпирролидин; Ь) Рё/С, Нг, ЕЮН.
Кроме этого метода известны синтезы с использованием фосфоранов. Так, выделенный в 1984 из грибов ЯЫгориь с/пиешА макролид - ризоксин 341 является антибиотиком и обладает мощным противогрибковым действием.
После открытия ризоксина 341 последовало выделение нескольких близких структурных аналогов, одним из которых является ризоксин Б 342, считающийся биогенетическим предшественником 341. Исследования показали, что дезэпокси-гомолог ризоксина обладает биологической активностью, в частности противоопухолевой [74].
2.2. Образование С-С-связи
Схема