Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений

• Автор: Дмитриев, Максим Эдуардович
• Шифр специальности: 02.00.03
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2014
• Место защиты: Черноголовка
• Количество страниц: 121 с. : ил.

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы
Научная новизна и практическая значимость результатов работы
Личный вклад автора
Публикация и апробация работы
Объем и структура работы
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Реакция Кабачника-Филдса
2.2. Механизм реакции Кабачника-Филдса
2.3. Трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса
2.4. Двухкомпонентная реакция. Присоединение Р-Н и P-OSiMe3 эфиров (Рш) к шиффовым основаниям
2.5. Реакции гидроксифосфинатов с аминами
2.6. Комплексообразующие свойства фосфорорганических аминокислот
2.7. Физиологическая активность фосфорорганических аминокислот и псевдопептидов
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
3.1. Синтез а-аминофосфиновых кислот из бис-триметилсилил гипофосфита
3.1.1. Стирол и шиффовы основания в качестве непредельной компоненты синтеза
3.1.2. Акрилаты и основания Шиффа в качестве непредельной компоненты синтеза
3.2. Изучение трехкомпонентной карбаматной версии реакции Кабачника-Филдса
3.2.1. Разработка новой методологии синтеза псевдо-пептидов
3.2.2. Синтез фосфонистых кислот, содержащих структурный изостер аминокислоты
3.2.3. Амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений
3.3. Изучение двухкомпонентной реакции гидрофосфорильных соединений с бискарбаматами
3.4.1. Вероятный механизм трехкомпонентной реакции взаимодействия альдегида, алкилкарбамата и гидрофосфорильного соединения
3.4.2. Реакция по типу Арбузова А'-алкоксикарбонилиминиевых ионов и ацилфосфонитов,
генерированных in situ трифторуксусным ангидридом
3.5. Синтез А-защищенных аминофосфиновых кислот из ацеталей. Новый подход к синтезу
труднодоступных фосфиновых кислых аналогов аминокислот и пептидов
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
СПИСОК РИСУНКОВ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы
Одним из приоритетных направлений развития современной органической химии является синтез и изучение свойств веществ, являющихся структурными аналогами природных соединений. Замена карбоксильной функции (-С(О)ОН) в молекуле аминокислоты на дигидроксифосфорильный фрагмент (-Р(0)(0Н)2) является известным подходом к конструированию молекул аминофосфоновых кислот, обладающих широким спектром биологической активности. Другой подход заключается в замене одной пептидной связи (С(0)>Ш) в молекуле пептида на структурно изостерный негидролизуемый метиленфосфорильный фрагмент (Р(0)(0Н)СН2) и приводит к фосфиновым кислым псевдо-пептидам -структурным изостерам дипептидов. Эта процедура представляет собой имитацию переходного состояния гидролиза пептидной связи с тетракоординированным углеродным атомом, а также стабильную модель субстрата в переходном состоянии для некоторых биологических процессов с участием по крайней мере двух больших классов гидролитических ферментов, Тп - металлопротеиназ и аспарагиновых протеиназ. Разработка удобных методов синтеза фосфиновых кислотных изостеров пептидов - потенциальных ингибиторов ферментов, является актуальной проблемой в современной биохимии и органической химии.
Цель настоящей работы заключается в разработке новых методов введения в молекулу аминофосфорильной функции на основе модифицированной реакции Кабачника - Филдса.

Научная новизна и практическая значимость результатов работы
В ходе данного исследования впервые разработана процедура аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений с образованием двух несимметричных фосфор-углеродных связей, которая заключается в постадийном присоединении силиловых эфиров трехвалентного фосфора in situ к различным непредельным соединениям по типу реакции Михаэля-Пудовика.
Предложен новый «амидный» вариант реакции Кабачника-Филдса с участием алкилкарбаматов, альдегидов и гидрофосфорильных соединений различного строения в уксусном ангидриде при комнатной температуре.
При проведении амидного (карбаматного) варианта реакции Кабачника-Филдса:
а) впервые обнаружены, выделены и идентифицированы N.N'-алкилиденбискарбаматы в качестве стабильных интермедиатов реакции,
б) исследовано взаимодействие гидрофосфорильных соединений с предварительно синтезированными бискарбаматами в среде уксусного ангидрида и других растворителях,
в) изучено влияние строения бискарбаматов и гидрофосфорильного компонента, а также кислотного катализа на протекание двухкомпонентной реакции.
Предложен новый механизм амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, включающий стадию образования бискарбамата. Показано, что формирование фосфор-углеродной связи соединения происходит по типу реакции Арбузова с участием генерированных в условиях реакции N-(алкилоксикарбонил)иминиевого катиона и Р-ОАс производного трехвалентного фосфора из бискарбамата и гидрофосфорильного соединения соответственно.
Практическая значимость работы заключается в разработке удобных методов амино- и амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, которые позволяют значительно расширить структурный ряд синтезируемых а-аминофосфиновых псевдопептидов - потенциальных ингибиторов ферментов.

Бис(триметилсилил)фосфонит (8), который образуется в результате присоединения бис(триметилсилил)гипофосфита (БСГ) in situ к стиролу, также без выделения из реакционной среды присоединяется к соответствующим основаниям Шиффа (9). Последние были предварительно получены из бензиламина или дифенилметиламина и соответствующих альдегидов (схема 4).
Кислотный гидролиз с кипячением в концентрированных НС1 или НВг кислотах требуется для снятия lV-дифенилметильной защиты (Схема 4). Гидрирование над 10% палладием на угле в спирте в нормальных условиях позволяет с хорошими выходами удалить jV-бензильную защиту, при этом в качестве источника водорода использовали аммоний формиат [111] (Схема 4).
При получении соответствующих (/У-бензил)аминометил- (11, Z=CH2Ph) и (АГ-дифенилметил)аминометил- (12, Z=CHPh2) фенетилфосфиновых кислот были использованы соответствующие иминиевые тримеры- 1,3,5-трис(бензил)- и 1,3,5-трис(дифенилметил) гексагидро-в-триазины (14) (схема 5).
Схема
1/3 ZN

Ph(CH,),-P
^OSiMe

OSiMe,
HN(SiMe3)
NZ-SiMe,

РЦСН^-Р-OH (13)

Ph(CH2),-P '
OSiMe,

Ph(CHj)2-P у
OH NHZ
(11) или (12)
(а) - ЕЮН/Н20; (б) - НСООЦН4, РсГС или НС1 (НВг)
г = сн2рь, снрь
Следует отметить, что синтез триазинов был осуществлен из формалина и соответствующих аминов при добавлении небольших количеств гидроксида калия в качестве катализатора.