Изучение биофармацевтической растворимости лекарственных средств из перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)

• Автор: Ярушок, Татьяна Александровна
• Шифр специальности: 14.04.02
• Научная степень: Кандидатская
• Год защиты: 2013
• Место защиты: Москва
• Количество страниц: 141 с.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Воспроизведенные лекарственные средства

1.2. Исследования биофармацевтической растворимости для оценки эквивалентности лекарственных средств in vitro

ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
БКС Биофармацевтическая Классификационная Система
ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения
вэжх Высокоэффективная жидкостная хроматография
ГФ Государственная Фармакопея РФ
ГФУ Государственная Фармакопея Украины
жкт Желудочно-кишечный тракт
жнвлп Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
лв Лекарственное вещество
лс Лекарственное средство
ЛФ Лекарственная форма
М3 Министерство здравоохранения
МЗиСР Министерство здравоохранения и социального развития
МФ Международная Фармакопея
нд Нормативная документация
ОФС Общая фармакопейная статья
РФ Российская Федерация
УФ-СФМ Спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра
ФЗ Федеральный закон
ФСП Фармакопейная статья предприятия
AUC Area under curve (площадь под фармакокинетической кривой)
ВР Британская Фармакопея
с v-'max Максимальная концентрация
ЕМА European Medicines Agency (Европейское Медицинское Агентство)
FaSSIF Искуственный кишечный сок натощак
FeSSIF Искуственный кишечный сок после приема пищи
FDA Food and Drug Administration (Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам, Соединенные Штаты Америки)
FIP International Pharmaceutical Federation (Международная Фармацевтическая Федерация)
GCP Good Clinical Practices (Надлежащая клиническая практика)
GMP Good Manufacturing Practices (Надлежащая производственная практика)
JP Японская Фармакопея
Ph. Eur Европейская Фармакопея
SGF TS Искусственный желудочный сок без ферментов
USP-NF Фармакопея США - Национальный Формуляр

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
В настоящее время Правительством Российской Федерации уделяется большое внимание развитию отечественного фармацевтического производства. Приказом Минпромторга России от 23 октября 2009 года № 965 утверждена Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года «Фарма - 2020». Согласно данной программе одним из приоритетных направлений является «стимулирование разработки и производства аналогов импортируемых дженериковых и инновационных лекарственных средств».
Развитие методологической и доказательной базы для изучения и регистрации воспроизведенных лекарственных средств направлено на снижение стоимости и сокращение сроков выхода препарата на рынок. При этом должна сохраниться уверенность в их эффективности и безопасности, то есть эквивалентности инновационному/зарегистрированному на территории РФ лекарственному средству.
Наряду с этим, важным аспектом развития методологии исследования лекарственных средств является возможность замены исследований биоэквивалентности с участием людей исследованиями in vitro, проводимыми исключительно в лабораторных условиях.
Биофармацевтическая классификационная система (БКС) - инструмент, позволяющий разделять лекарственные средства на группы согласно их растворимости в воде и кишечной проницаемости. На этапе разработки лекарственного средства, в т.ч. дженериков важно знать биофармацевтические свойства субстанции (в первую очередь растворимость), используемой при производстве лекарственной формы, потому что даже субстанции одного и того же вещества, но различных производителей могут по-разному растворяться в средах ЖКТ человека. Используя комбинацию биофармацевтических факторов и физиологических параметров, возможно понимать поведение лекарственного средства в

берется дозировка твердой лекарственной формы с максимальным содержанием действующего вещества, доступная на фармацевтическом рынке [24, 56].
Тем не менее, руководство FDA достаточно консервативно по отношению к границам классификации JIB по растворимости и проницаемости. В частности, определение границы растворимости для высокопроницаемых JIC кислого характера может быть слишком грубым и не позволять какой-либо гибкости, связанной с дозировкой ЛФ и биодоступностью. По отношению к растворимости некоторые из предлагаемых изменений и областей, которые требуют более глубоких исследований, относятся следующие: 1) сужение требуемого диапазона pH с 1.0 - 7,5 до 1,0 - 6,8; 2) увеличение объема среды с 250 мл до 500 мл; 3) включение желчных кислот в исследования растворимости [20]. Резюмируя, можно сказать, что под термином “высокая растворимость” FDA подразумевает следующее. Соотношение между максимальной дозой (D, мг) и растворимостью (S, мг/мл) должно быть меньше и равным 250 мл в интервале pH 1 - 7,5 при температуре 37±1 °С, т.е. максимальная доза активного ингредиента должна растворяться в 250 мл или менее воды [24, 48]:
/з/с —п /с
оти iymax/LJt
Все вышеизложенное свидетельствует о том, что определение величины растворимости вещества согласно БКС является важной задачей для возможности практического применения процедуры «биовейвер».
Руководства FDA и ЕМА по БКС и процедуре «биовейвер» рекомендуют определять растворимость субстанций методом встряхивания в термостатируе-мой колбе (saturation shake-flask method), который считается «золотым стандартом» при определении растворимости веществ. В то же время, данный метод является длительным и трудоемким, поскольку процедура встряхивания, необходимая для установления термодинамического равновесия процесса перехода субстанции из твердого состояния в раствор должна проводиться в течение 24 -72 ч [53, 55]. Каждое определение следует проводить не менее, чем в трех по-